Revista de Pediatria SOPERJ

INTRODUÇÃO: Niemann-Pick tipo C (NP-C) é uma condição genética hereditária autossômica recessiva, causada por mutações nos genes NPC1 e NPC2, ocasionando armazenamento lisossomal neurovisceral. Alteração lisossomal decorre de defeito no trânsito celular, com consequente acúmulo de glicoesfingolipídios e colesterol em diversos órgãos, progressivamente levando à morte celular prematura. Essa doença apresenta uma prevalência de 1:120.000, no qual cerca de 95% dos afetados exibem alteração no gene NPC1 e apenas 5% são decorrentes de mutação no gene NPC2. Pacientes com NP-C podem apresentar vários fenótipos, desde a forma neonato-infantil, com manifestações viscerais como organomegalia e colestase, até a forma juvenil-adulta, com degeneração neurológica progressiva.
RELATO DE CASO: Paciente feminino, 18 anos, encaminhada para investigação de quadro neuropsiquiátrico ("esquizofrenia-like" e paralisia do olhar conjugado vertical), associado a manifestações motoras (ataxia, leve distonia e disartria). Diante dos achados clínicos e exame físico, solicitou-se o teste de Filipin que se positivou, sendo necessário o sequenciamento genético para comprovação da doença. Após o diagnóstico, iniciou uso de terapia de redução de substrato (TRS) com Miglustate, evoluindo com estabilização clínica.
DISCUSSÃO: NP-C deve ser considerada como diagnóstico diferencial de diversas doenças com manifestações viscerais e neuropsiquiátricas progressivas, a fim de direcionar sua investigação. Sendo a NP-C potencialmente tratável e dado seu caráter progressivo, o diagnóstico precoce torna-se fundamental, não só para melhor prognóstico clínico da paciente, mas também para permitir aconselhamento genético familiar.

Palavras-chave: Doença de Niemann-Pick Tipo C. Proteína C1 de Niemann-Pick. Colestase. Espectro da Esquizofrenia e Outros Transtornos Psicóticos.

A doença de Fabry (DF) é uma doença de origem genética ligada ao cromossomo x. Ocorre devido a um erro inato no metabolismo dos glicoesfigolipídeos (GSL), decorrente da deficiência da enzima alfa-galactosidase A (alfa-Gal), cursando com acúmulo de globotriasilceramida (Gb3). A deficiência dessa enzima ocasiona um acúmulo progressivo de Gb3 dentro do lisossomo, originando complicações em diferentes órgãos e sistemas corporais. Esse armazenamento explica a ocorrência dos primeiros sintomas durante a infância, caracterizados por dor, sensibilidade ao calor e ao frio, doença gastrointestinal, enfatizando a dor abdominal recorrente e a diarreia. Relatamos um caso da DF em uma criança do sexo masculino e ressaltamos a importância dos sinais clínicos e sintomas que conduzem o pediatra ao diagnóstico da doença durante a primeira infância.

Palavras-chave: Doença de Fabry. Erros Inatos do Metabolismo. Cromossomo X. Diagnóstico Precoce

INTRODUÇÃO: Em 2016, dois grupos de autores publicaram os primeiros relatos acerca de recém-nascidos acometidos por uma nova manifestação de atrofia muscular espinhal com presença de fraturas ósseas congênitas. Essa condição é raríssima em neonatos e se apresenta como consequência de mutações autossômicas recessivas no gene ASCC1. Seu quadro clínico envolve hipocinesia/acinesia fetal, degeneração neuromotora, hipotonia, fraturas congênitas, contraturas articulares e curta expectativa de vida pós-parto, na maioria dos casos. Neste relato, apresenta-se o primeiro caso de atrofia muscular espinhal com fraturas congênitas (SMABF2) da América Latina.
RELATO DE CASO: Paciente, pré-termo de 33 semanas, masculino, filho de pais não consanguíneos, apresentou hipocinesia fetal, artrogripose de mãos e pés, hipotonia, afilamento de arcos costais e esforço respiratório no primeiro minuto de vida, dependente de ventilação mecânica e diagnóstico de atrofia muscular espinhal com fraturas congênitas (SMABF2).
DISCUSSÃO: Até o presente momento, existem 11 casos de SMABF2 descritos, e todos os pacientes apresentaram depressão respiratória neonatal, fraturas congênitas e artrogripose. Destaca-se a variedade da apresentação clínica dos pacientes previamente relatados, visto que a hipotonia neonatal e atrofia muscular não se manifestaram em todos os recém-nascidos. O paciente deste relato faz uso de ventilação mecânica constantemente, bem como se alimenta por sonda nasogástrica. Apesar de restrito ao leito desde o nascimento, vem apresentando expectativa de vida mais longa em comparação aos casos já publicados na literatura, em que a maioria faleceu logo após o nascimento ou com alguns dias de vida, estando com 1 ano e 4 meses de vida

Palavras-chave: Atrofias Musculares Espinais da Infância. Artrogripose. Fraturas do Fêmur. Sequenciamento Completo do Exoma

A fenilcetonúria (PKU) é uma aminoacidopatia que cursa com hiperfenilalaninemia decorrente de disfunção ou ausência da enzima fenilalanina hidroxilase (PAH), levando ao acúmulo de fenilalanina plasmática, acarretando comprometimento do desenvolvimento do sistema nervoso central sob a forma de deficiência intelectual, microcefalia, transtornos de humor e de comportamento. O tratamento deve ser iniciado o mais precocemente possível visando à neuroproteção e consiste, basicamente, em dietoterapia com rigorosa restrição da ingestão de proteínas e uso de uma fórmula de aminoácidos especial isenta ou com baixos teores de fenilalanina. Estudos recentes mostram a importância do tratamento dietético por toda a vida do paciente fenilcetonúrico, pois mesmo após o desenvolvimento neural, altas concentrações de fenilalanina podem promover alterações das funções cognitivas e desmielinização cerebral. Este artigo apresenta caso clínico de paciente adolescente com PKU, porém em uso irregular da fórmula, apresentando sintomas de déficit cognitivos comprovados pelo exame neuropsicológico (Escala Wechsler Abreviada de Inteligência - WASI) associados à coexistência de diabetes mellitus do tipo I como comorbidade.

Palavras-chave: Fenilcetonúrias. Fenilalanina hidroxilase. Fenilalanina. Dietoterapia. Testes neuropsicológicos.

INTRODUÇÃO: A doença de Pompe ou doença de depósito de glicogênio tipo II é uma rara enfermidade caracterizada pela deficiência da enzima alfa glicosidase ácida (GAA), resultando em acúmulo de glicogênio nos tecidos, principalmente músculo cardíaco, esquelético e liso.
RELATO DE CASOS: CASO 1 - Paciente masculino, um mês de idade, filho de casal não-consanguíneo, encaminhado para investigação de cardiomiopatia e hepatomegalia. Apresentava aumento de transaminases, além de leve elevação de CPK e CK-MB. Nas primeiras avaliações, não apresentava sinais de hipotonia muscular, evoluindo posteriormente com sinais progressivos de hipotonia e disfunção cardíaca. Diante disso, realizaram-se ensaios enzimáticos para a deficiência de alfa-glicosidase, compatíveis com a doença de Pompe. Terapia de reposição enzimática (TRE) foi iniciada no quarto mês de vida, mas a criança evoluiu com choque cardiogênico e séptico, e falecendo.
CASO 2 - Paciente feminino, 13 anos, filha de pais não consanguíneos, encaminhada para avaliação de quadro de escoliose progressivo, com sinais de fraqueza muscular (predominantemente no pescoço) e sintomas respiratórios associados. Inicialmente houve suspeita de doença do tecido conectivo, mas após extensa investigação, confirma-se diagnóstico de forma tardia de doença de Pompe após teste enzimático e estudo molecular do gene GAA. Inicia TRE aos 16 anos, evoluindo com relativa estabilidade do quadro clínico.
CONCLUSÃO: A doença de Pompe compreende amplo espectro de manifestações, dificultando assim a detecção clínica, visto que é confundida com outras enfermidades mais comuns. Por ser uma doença atualmente passível de tratamento, diagnóstico precoce é fundamental para melhor prognóstico.

Palavras-chave: Doença de depósito de glicogênio tipo II; Doenças por armazenamento dos lisossomos; Hipotonia muscular; Escoliose; Terapia de reposição de enzimas.

INTRODUÇÃO: Encefalopatia epiléptica por mutação no gene DHX30 (DExH-Box Helicase 30) é uma rara enfermidade genética, caracterizada por déficit intelectual, crises convulsivas e malformações do sistema nervoso central. Pacientes portadores de mutação nesse gene frequentemente apresentam crises convulsivas refratárias a inúmeras terapias medicamentosas, ausência de fala e atraso motor significativo.
OBJETIVO: Relatar primeiro paciente latino-americano afetado por mutações no gene DHX30.
RELATO DE CASO: Paciente do sexo masculino, filho de pais não consanguíneos, encaminhado para investigação de quadro de atraso neuropsicomotor associado a epilepsia de difícil controle. Após extensa investigação e sem obter elucidação diagnóstica, optou-se por realizar sequenciamento completo de exoma, cujo resultado evidenciou mutação de novo no gene DHX30 como causa do quadro clínico do paciente.
DISCUSSÃO: Mutações no gene DHX30 foram recentemente relacionadas ao fenótipo conhecido como neurodevelopmental disorder with severe motor impairment and absent language (NEDMIAL). Trata-se de um espectro clínico que envolve desde sinais de atraso neuropsicomotor com hipotonia a quadros de encefalopatia epiléptica devastadora associados a defeitos de migração neuronal. Através das novas técnicas de sequenciamento de nova geração, como o sequenciamento completo de exoma, novos genes relacionados a distúrbios de neurodesenvolvimento e encefalopatia epiléptica vêm sendo identificados, permitindo a elucidação diagnóstica e aconselhamento genético para famílias afetadas por essas enfermidades.

Palavras-chave: Epilepsia. Deficiência intelectual. Sequenciamento de nucleotídeos em larga escala. Sequenciamento completo do exoma. DHX30.

INTRODUÇÃO: Formas atenuadas de mucopolissacaridose (MPS) podem ser facilmente negligenciadas devido à escassez de sinais clínicos. Os achados cardiovasculares podem ser diagnosticados erroneamente como doença valvar devido à "febre reumática". Diferentemente da maioria dos pacientes com mucopolissacaridoses, os indivíduos com inteligência normal (fenótipo atenuado) e organomegalia leve ou ausente. Relatamos caso de paciente do sexo masculino, 7 anos de idade, com estatura normal, leve rigidez distal dos dedos, inteligência normal, doença valvar leve cujo primeiro diagnóstico foi febre reumática, embora nenhum achado laboratorial óbvio pudesse confirmar essa hipótese. A avaliação dermatológica para lesão da pele sobre as escápulas também falhou em levar a um diagnóstico. Uma avaliação clínica no serviço de genética médica apontou para suspeita de forma atenuada de MPS II, confirmada por ensaio enzimático, cromatografia de glicosaminoglicanos (GAGs) e análise molecular do gene IDS. O início relativamente tardio da doença e os sinais clínicos ausentes e /ou mínimos nas formas atenuadas apresentam grandes dificuldades para os médicos suspeitarem de tal condição. Os profissionais da área de saúde em todas as especialidades devem ter em conta que os pacientes com Hunter atenuado podem apresentar características não clássicas como doença valvular ligeira ou uma condição dermatológica. Diagnóstico e tratamento precoces melhoram significativamente o prognóstico e as atividades diárias desses pacientes.

Palavras-chave: Mucopolissacaridose II; Iduronato Sulfatase; Terapia de Reposição de Enzimas; Diagnóstico Diferencial; Glicosaminoglicanos.

INTRODUÇÃO: A intolerância hereditária à frutose (IHF) é uma rara doença caracterizada pela deficiência da enzima aldolase B codificada pelo gene ALDOB. Manifesta-se geralmente com hipoglicemia após a ingestão de alimentos ou compostos que possuem frutose em sua composição. Diagnóstico precoce e dieta rigorosa com restrição de frutose são essenciais para se evitar complicações clínicas e sequelas irreversíveis ao paciente.
CASO CLÍNICO: Apresenta-se um caso de um paciente de 6 meses que deu entrada em hospital com hipoglicemia após a ingestão de suco de fruta pela primeira vez. Foram realizados exames de ultrassom abdominal e ressonância magnética, que evidenciaram esteatose hepática. O quadro clínico foi altamente sugestivo de IHF, portanto o gene ALDOB foi solicitado para o paciente. A análise gênica mostrou a presença de duas mutações heterozigotas, herdadas de cada progenitor, confirmando o diagnóstico clínico de IHF.
CONCLUSÃO: O relato de caso pretende reforçar a importância clínica e laboratorial no diagnóstico de IHF, tal como o desfecho clínico e a importância da dietoterapia em seu tratamento.

Palavras-chave: Intolerância à frutose. Hepatopatia gordurosa não alcoólica. Erros inatos do metabolismo dos carboidratos. Erros inatos do metabolismo da frutose.

INTRODUÇÃO: O raquitismo hipofosfatêmico ligado ao cromossomo X é uma rara doença osteometabólica causada por mutações no gene PHEX (Endopeptidase Neutra Reguladora de Fosfato), localizado no cromossomo Xp22.11. Mutações nesse gene levam ao aumento dos níveis do fator de crescimento do fibroblasto 23 (FGF-23), prejudicando a absorção de fosfato nas células tubulares renais e no epitélio intestinal.
RELATO DE CASOS: Caso 1 Paciente feminino, 11 anos, encaminhada para investigação de déficit pôndero-estatural associado à deformidade óssea do membro inferior em varo; exames radiográficos foram compatíveis com alterações metafisárias sugestivas de raquitismo.
CASO 2 Paciente masculino, 8 anos, irmão do caso 1, encaminhado para avaliar quedas frequentes e dor em joelho ao deambular, apresentou achados radiográficos compatíveis com dolicocefalia, arqueamento dos membros inferiores em varo e displasia metafisária. Investigação bioquímica de ambos foi compatível com raquitismo hipofosfatêmico, posteriormente confirmado geneticamente com identificação de mutação patogênica no gene PHEX.
DISCUSSÃO: O raquitismo hipofosfatêmico ligado ao X constitui uma das principais formas de raquitismo de herança genética. Pacientes afetados usualmente manifestam sintomas ainda na infância, como atraso de crescimento estato-ponderal, mineralização óssea anormal, alterações dentárias, craniossinostose, além de osteomalácia e deformidades ósseas em membros inferiores. Diante dos avanços terapêuticos nessa área, é fundamental que o pediatra reconheça os sinais precoces dessa enfermidade, para que não só seja possível o correto e acurado manejo clínico, mas também a realização do aconselhamento genético familiar.

Palavras-chave: Raquitismo. Raquitismo Hipofosfatêmico. Raquitismo Hipofosfatêmico Familiar. Endopeptidase Neutra Reguladora de Fosfato PHEX. Insuficiência de Crescimento.

OBJETIVO: O artigo descreve um caso raro em criança brasileira diagnosticada com deficiência da adenilosuccinato liase (ADSL), destacando as características clínicas e evolução do quadro neurológico, a fim de estabelecer semelhanças diagnósticas que possam ser úteis aos pediatras e/ou neuropediatras no reconhecimento precoce dessa enfermidade. A mutação autossômica recessiva no gene ADSL, localizada no cromossomo 22, foi identificada por meio da técnica do sequenciamento genético. As informações apresentadas foram obtidas por meio de revisões de prontuário, laudos de exames de imagens, entrevistas com a mãe do paciente, registros audiovisuais e revisão de literatura.
RELATO DO CASO: Relata-se um caso da forma infantil clássica da deficiência da ADSL, com apresentação de epilepsia tardia, diagnosticado tardiamente após sequenciamento genético.
DISCUSSÃO E CONCLUSÃO: O caso relatado e publicações abordadas trazem uma reflexão quanto ao diagnóstico tardio em decorrência da falta de conhecimento sobre os principais sinais manifestados nos estágios iniciais de vida dos portadores da deficiência e a possibilidade de inclusão do gene ADSL entre os painéis de sequenciamento genético para todas as crianças que possuem atraso no desenvolvimento neuropsicomotor. Ademais, o conhecimento precoce da deficiência possibilitará um aconselhamento genético aos pais e melhor manejo terapêutico em relação à qualidade de vida das crianças enfermas, postergando, assim, a evolução das incapacidades através de tratamentos multidisciplinares.

Palavras-chave: Genética médica. Transtornos do Neurodesenvolvimento. Predisposição Genética para doença.

INTRODUÇÃO: A deficiência da enzima esfingomielinase ácida (ASMD), também conhecida como doença de Niemann-Pick A/B, é uma doença rara, causada por mutações recessivas no gene SMPD1 do cromossomo 11, acometendo tanto crianças como adultos. A ASMD provoca o acúmulo de esfingomielina em vários tecidos do corpo, principalmente no sistema reticuloendotelial, sendo comum a presença de hepatoesplenomegalia e envolvimento do parênquima pulmonar em indivíduos portadores de ASMD tipo B. O objetivo deste relato é apresentar o caso de um adolescente portador de NP-B com fenótipo mais atenuado da doença, enfatizando os desafios para o diagnóstico clínico e laboratorial de formas menos agressivas da doença.
RELATO DE CASO: Paciente masculino, três anos, foi encaminhado para avaliação de quadro de hepatoesplenomegalia e crises respiratórias frequentes. Apresentava aos exames de tomografia computadorizada do tórax sinais de acometimento pulmonar. Paciente foi encaminhado para serviço de genética, sendo investigado para doenças de armazenamento lisossômico com dosagem de diversas enzimas.
DISCUSSÃO: Associação de hepatoesplenomegalia com acometimento pulmonar são achados típicos que devem levar à suspeita de ASMD tipo B, permitindo a identificação mais rápida dessa enfermidade ainda na infância. Dessa forma, com o diagnóstico e tratamento precoces, o paciente com ASMD tipo B terá uma melhora considerável em sua qualidade de vida e uma redução importante no risco de complicações cardiovasculares futuras.

Palavras-chave: Doença de Niemann-Pick tipo B. Deficiência de esfingomielinase ácida lisossomial. Doença de armazenamento lisossômico.

A mucopolissacaridose tipo I (MPS I) é uma doença rara que se caracteriza por deficiência da a- l-iduronidase, enzima lisossomal responsável pelo metabolismo dos glicosaminoglicanos (GAGs) de sulfato de dermatan e sulfato de heparan, causando um acumulo patológico dos mesmos no organismo. A doença é hereditária, autossômica recessiva e seus fenótipos podem variar. Seus sinais e sintomas iniciais podem ser específicos como opacidade ocular e deformidade da coluna vertebral ou podem ser confundidos com os de várias outras patologias como infecções auditivas recorrentes e até mesmo perda auditiva, hérnias, sintomas cardíacos e infecções respiratórias frequentes, dificultando o diagnóstico e, consequentemente, o tratamento, o qual, se iniciado de maneira precoce, poderia evitar o surgimento de sequelas irreversíveis, além de reduzir significativamente a progressão da doença. Relatamos caso de paciente, seis anos de idade, sexo feminino, diagnosticada com MPS I com 20 meses. Segundo sua história clínica, a mesma já apresentava atraso neuropsicomotor, hipertrofia de ventrículo esquerdo, infecções de vias aéreas de repetição, adenoidectomia e duas herniorrafias umbilical e inguinal, porém sem estabelecimento de diagnóstico de base. O diagnóstico correto, ainda que tardio, possibilitou início de terapia de reposição enzimática (TRE), melhor acompanhamento de possíveis complicações clínicas, além do aconselhamento genético da família.

Palavras-chave: Mucopolissacaridose I; Glicosaminoglicanos; Diagnóstico Precoce; Terapia de Reposição de Enzimas.

A síndrome de Pitt-Hopkins (PTHS) é uma síndrome de neurodesenvolvimento rara provocada por mutações no gene TCF4, usualmente associado a atraso neuropsicomotor, crises convulsivas, distúrbios respiratórios, deficiência intelectual e dismorfias faciais. Relatamos o caso de paciente brasileira com mutação no gene TCF4 apresentando sinais clínicos compatíveis com a PTHS, embora não apresentando o característico distúrbio respiratório. A paciente apresenta uma nova mutação no gene TCF4 previamente não descrita na literatura e um fenótipo clínico mais atenuado em comparação com pacientes descritos anteriormente.

Palavras-chave: Fator de transcrição 4; Transtornos do desenvolvimento da linguagem; Epilepsia generalizada; Deficiência intelectual.

INTRODUÇÃO: Síndrome de Rett (RTT) é um distúrbio do neurodesenvolvimento causado por mutações no gene MECP2, acometendo predominantemente pacientes do sexo feminino. Pode-se dividir em dois subgrupos de pacientes: aqueles que manifestam sinais e sintomas característicos de RTT e outro que apresenta sintomas "não clássicos". Caso 1: Paciente, sexo feminino, 17 anos, encaminhada aos 7 anos por apresentar quadro de convulsões, hipotonia e hipoatividade, Apresentava-se pouco responsiva a estímulos até os 7 meses de idade e, mesmo após esse período, ainda era hipoativa em comparação ao neurodesenvolvimento. Investigação por sequenciamento completo de exoma (SEC) evidenciou mutação patogênica em heterozigose no MECP2. Caso 2: Paciente, sexo feminino, 6 anos e 11 meses, encaminhada para avaliação de atraso neuropsicomotor e característica autista-like. Exames de ressonância magnética de encéfalo, cariótipo, SNP-array e de erros inatos do metabolismo dentro da normalidade. Diante da não elucidação etiológica do seu quadro clínico, optou-se pela realização do SEC, sendo detectada a mutação no gene MECP2.
DISCUSSÃO: Pacientes com RTT possuem desenvolvimento neurológico normal nos primeiros meses de vida, seguindo-se por característica regressão das habilidades motoras e de comunicação entre 6 e 18 meses de idade, podendo ser acompanhada por hipotonia, crises convulsivas e elementos do espectro autista. Apesar de ambas as pacientes relatadas serem consideradas como formas atípicas, no caso 1 o espectro clínico é mais grave desde a primeira infância, com hipotonia congênita e atraso do neurodesenvolvimento, enquanto na paciente 2 a forma clínica é mais atenuada, com menor comprometimento intelectual, de comunicação e da regressão neuropsicomotora.

Palavras-chave: Síndrome de Rett. Epilepsia. Transtorno do Espectro Autista. Proteína 2 de Ligação a Metil-CpG

A mucopolissacaridose tipo III (síndrome de Sanfilippo) compreende um grupo de doenças autossômicas recessivas hereditárias, pertencentes ao grupo de doenças lisossômicas de depósito (LSD) dos mucopolissacarídeos (glicosaminoglicanos, GAGs). A doença é causada pela deficiência de uma das quatro enzimas responsáveis pela degradação do heparan sulfato, um tipo específico de GAG. Relatamos duas irmãs com diagnóstico de síndrome de Sanfilippo IIIA confirmado por testes enzimáticos e genéticos. Ainda não existe terapia específica curativa para essa enfermidade, mas o diagnóstico correto permite que as pacientes se beneficiem com tratamento sintomático e terapias de reabilitação, além de possibilitar o aconselhamento genético familiar.

Palavras-chave: Mucopolissacaridose III; Transtornos do desenvolvimento da linguagem; Proteoglicanas de heparan sulfato; Glicosaminoglicanos.