Revista de Pediatria SOPERJ

Revisoes em Pediatria

Revisão bibliográfica sobre o tratamento da coréia de Sydenham

A review of Sydenham's chorea treatment

 

Vinicius Castro Souza¹; Alexandra Prufer de Queiroz Campos Araújo²; Charles André³

1. Mestrando IPPMG-UFRJ - Médico rotina Hospital Servidores do Estado.
2. Pós-Doutorado - Professor Adjunto Pediatria IPPMG/UFRJ.
3. Doutorado - Professor Adjunto Neurologia UFRJ.

 

Endereço para correspondência:

Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira da UFRJ - Ambulatório de Neurologia Infantil
Av. Brigadeiro Trompowski, sem número, Ilha do Fundão
Telefones: 2562-6133(trabalho)/9977-1030 (celular)

 

Resumo

INTRODUÇÃO: a coréia de Sydenham é uma manifestação maior da Febre Reumática e,ainda hoje,é a principal causa de coréia adquirida na infância no Brasil.Apesar de sua alta prevalência em nosso meio, as diversas opções terapêuticas disponíveis são ignoradas pela maioria dos médicos.Assim,torna-se relevante uma revisão sobre o tratamento farmacológico da coréia de Sydenham.
OBJETIVO: descrever as principais drogas que podem ser usadas para o tratamento da coréia de Sydenham, classificando-as por seus respectivos mecanismos de ação e enfatizando as principais evidências sobre eficácia e efeitos colaterais.
MÉTODO: revisão não sistemática da literatura médica nacional e internacional disponível no MEDLINE,por meio de busca no PUBMED,referentes aos anos de 1985 a 2005.As referências bibliográficas destes artigos serviram de base para seleção de outros artigos,anteriores a 1985 e disponíveis na biblioteca do CCS-UFRJ, que foram escolhidos por serem pioneiros no uso de determinadas medicações ou por serem citados várias vezes nos artigos mais recentes.
SÍNTESE DOS DADOS: Foram selecionados 39 artigos,a maioria do tipo série de casos,que nos permitiram classificar as opções terapêuticas da coréia de Sydenham em três grandes grupos, com base em seus mecanismos de ação: antagonistas dopaminérgicos; gabaérgicos; imunomoduladores.
CONCLUSÃO: Apesar das diversas opções terapêuticas no manejo da coréia de Sydenham, ainda sofremos com a carência de uma padronização cientificamente embasada do seu tratamento farmacológico.Tal fato dificulta a opção mais adequada entre as diferentes drogas, e permite que a multiplicidade de condutas que possa colocar estes pacientes em risco.

Palavras-chave: Coréia de Sydenham, Tratamento farmacológico, Antagonistas de dopamina,Acido valpróico, Imunoterapia

Abstract

BACKGROUND: Sydenham's chorea is a major manifestation of rheumatic fever and it still is, nowadays, the most common cause of acquired childhood chorea in Brazil. Despite it's high prevalence in our country, the many therapeutic options available are unknown by most physicians.Thus a review about the pharmacological treatment of Sydenham's chorea seems to be relevant.
OBJECTIVE: to review the main drugs witch can be used to treat Sydenham's chorea with special attention for the evidence of effectiveness and side effects and to classify these drugs according to pharmacological actions.
METHOD: a non systematic review of both national and international medical literature available on MEDLINE, between 1985 and 2005,was made.The references of those articles were searched for the selection of others articles,prior to 1985.Summary of the findings:Thirty-nine articles were selected and allowed us to classify the current therapeutics options of Sydenham's chorea in three different groups,based upon their pharmacological actions:dopaminergic antagonists;GABA stimulants; immunotherapy. However, the lack of randomized clinical trials comparing the effectiveness of the available drugs do not allow the development of solid recommendations about their relative effectiveness and risk.
CONCLUSIONS: Although there are many options to treat the Sydenham's chorea, we still struggle to find a reliable guide-line to treat those patients. Therefore the difficulty for physicians to choose the most adequate among different drug regimes creates a potential risk for those patients.

Keywords: Sydenham chorea, Drug therapy, Dopamine antagonists, Valproic acid,Immunotherapy

 

INTRODUÇÃO

A coréia de Sydenham é uma manifestação neurológica maior da febre reumática^1,2. Esta manifestação é conhecida há muitos séculos, entretanto, a sua relação com a febre reumática só foi descoberta muito mais recentemente^3,4.

Geralmente afeta crianças de 5 a 15 anos, sendo a incidência de 0,2 a 0,8 por 100.000 por ano em países desenvolvidos, o que representa 10 a 40% dos pacientes com Febre Reumática⁵.

Ela se caracteriza por movimentos involuntários e incessantes de membros, face e tronco que costumam piorar em situações de estresse e melhorar durante o sono. O paciente pode apresentar os movimentos anormais em graus variados de intensidade, provocando desde uma dificuldade tênue para movimentos finos, como a escrita, até a incapacidade deambulatória devido à força dos movimentos e à hipotonia que acompanha o quadro coréico.

Estes movimentos estão relacionados acometimento dos núcleos da base, entretanto, além das manifestações motoras, é comum que alterações de humor ou síndromes psiquiátricas precedam, sucedam ou acompanhem o quadro coréico^1,5,6,7,8. Isto sugere que a lesão causada pela resposta do organismo ao estreptococo seja direcionada aos núcleos da base, mas não restrita a eles, acometendo, portanto, o cérebro de forma difusa.

O acometimento dos núcleos da base provoca um desequilíbrio neurofarmacológico que se manifesta por aumento da dopamina e diminuição do ácido gama-amino-butírico (GABA)^3,5,9.

A coréia de Sydenham tem um bom prognóstico e evolui invariavelmente para cura, que pode ocorrer em poucos meses, ou até em dois anos^{1,5,6,10,11,12}. As recorrências podem acontecer, mas nem sempre estão ligadas à reinfecção por estreptococo, podendo estar relacionadas ao uso de pílulas anticoncepcionais, gravidez, uso de agonistas dopaminérgicos e fatores ambientais ainda desconhecidos^3,5,13,14.

 

TRATAMENTO

O tratamento proposto por Sydenham era o mesmo usado para epilepsia e incluía a sangria de braços, aplicação de emplastros em solas dos pés e repouso³.

Durante todo o século XVIII o tratamento consistia em repouso e uso de soluções de arsênico. Nesta época também foi usada, pelo próprio Sydenham, uma solução de salicilato de sódio que teve bons resultados, pois melhorava alguns sintomas cardíacos da febre reumática e a própria coréia devido, provavelmente, as suas propriedades anti-inflamatórias. No século XIX há relatos de uso de técnicas de provocação de hipertermia (vacinação de tifo), pois se acreditava que altas temperaturas corporais reduziam o tempo de evolução da coréia³.

As opções terapêuticas atuais podem ser divididas em três grupos: drogas cujo mecanismo de ação principal é depletar ou antagonizar a dopamina em núcleos da base; drogas que agem, principalmente, aumentando os níveis de GABA em núcleos da base; drogas que atuam diminuindo a concentração de auto-anticorpos circulantes no corpo e reduzindo o processo inflamatório cerebral característico da coréia.

No primeiro grupo podemos citar drogas como o haloperidol, pimozide, clorpromazina, difenilbutilpiperidina, carbamazepina; no segundo o ácido valpróico; no terceiro grupo encontramos os tratamentos imunomoduladores (imunoglobulina, plasmaferese e prednisona)¹⁵.

O tratamento farmacológico para coréia de Sydeham é justificado pois pode proporcionar redução de meses no tempo de evolução da doença, além de diminuir a intensidade dos movimentos em poucos dias, restabelecendo as funções motoras dos pacientes o que possibilita uma reintergração precoce às atividades cotidianas destes pacientes, amenizando, portanto, a ansiedade familiar comumente observada entre parentes dos pacientes coréicos.

Entretanto, como foi dito, a coréia de Sydenham tem curso auto-limitado^{1,5,6,10,11,12}, assim o médico deve pesar os potenciais benefícios proporcionados pela medicação e os riscos de desenvolvimento de efeitos colaterais pelo uso destas drogas com muito mais cuidado.

Abaixo está uma tabela que resume informações das principais opções terapêuticas, divididas por seus mecanismos de ação, e as referências bibliográficas que embasam seus usos.

1.Antagonistas dopaminérgicos

O aloperidol é um neuroléptico que foi considerado eficaz para o tratamento da coréia de Sydenham em diversos estudos de casos^4,5,7,16,17. Atua como bloqueador de receptores dopaminérgicos¹⁷. É, provavelmente, a medicação mais usada para tratamento da coréia no Brasil¹. Esta medicação foi considerada, por um estudo de casos (ver tabela), capaz de melhorar tanto os distúrbios de movimento quanto os distúrbios neuropsiquiátricos que costumam acompanhar o quadro¹⁸.

 

 

Muitos outros estudos, apesar de considerarem o haloperidol uma droga útil para o tratamento da coréia de Sydenham, reiteraram a enorme gama de efeitos colaterais, por vezes permanentes, que pode ser vista com o uso desta medicação, tais como: alteração de comportamento, vômitos e hipertonia, distonias, tremores, hipersonia e discinesias ^{5,6,12,19,20,21,22}.

A discinesia tardia, como efeito colateral do uso de antipsicóticos (haloperidol e clorpromazina, por exemplo), foi descrita no início da década de 70 e possui a tendência de tornar-se, em alguns casos, permanente e dose-independente²³. Muitos autores que fizeram estudos com o uso do haloperidol para tratamento da coréia de Sydenham ponderam sobre os riscos e benefícios de usá-lo em crianças pequenas ou em coréias menos graves.

Um estudo paulista retrospectivo aos anos de 1990 a 1995 comparou o uso de haloperidol e valproato em crianças com coréia de Sydenham. Os auto-res analisaram 45 pacientes atendidos no ambulatório de reumatologia com coréia de Sydenham e chamaram a atenção para um número razoável de pacientes que apresentaram efeitos colaterais com uso de haloperidol (10%), bem como para a eficácia semelhante entre o haloperidol e ácido valpróico no manejo da coréia²¹.

Entretanto, a falta de uso de uma escala de gravidade e a ausência de relato sobre o tempo de manifestação de coréia, associados ao grande número de examinadores e ao fato deste estudo não ter tido o desenho típico de um ensaio clínico randomizado com amostra aleatória limíta a capacidade de comparação de eficácia entre as medicações.

Alguns autores que propõem a divisão das opções terapêuticas em primeira, segunda e terceira linhas sequer citam o haloperidol, por seus potenciais efeitos colaterais graves. Estes autores sugerem como primeira linha o valproato, como segunda linha o pimozide e como terceira linha imunomoduladores. Reservando o haloperidol para casos de coréia muito grave em o que paciente possa sofrer lesões por conta da intensidade dos movimentos²².

Outros autores restringem seu uso para crianças maiores de 12 anos, por acreditarem que crianças menores sejam mais vulneráveis aos efeitos colaterais da droga¹⁷.

A dose comumente usada é de 0,5 a 3mg/dose em duas ou três tomadas e os movimentos coréicos costumam desaparecer em 1 semana^5,17.

A clorpromazina, droga antipsicótica que bloqueia receptores de dopamina dentre outros¹⁵, é uma das raras medicações que foram usadas em ensaios clínicos, ainda que não randomizado ou duplo-cego, pois que a grande maioria das outras medicações foi usada em relatos de casos ou séries de casos. No estudo citado a clorpromazina obteve bons resultados quando comparada aos barbitúricos, com menor sonolência e maior eficácia para o manejo da Coréia de Sydenham¹⁰.

Este estudo, entretanto, usou, também, relatos de prontuários feitos por diferentes médicos em épocas distintas para estabelecer suas comparações entre estas medicações. Esta metodologia pode, por conseguinte, provocar vieses de avaliação, pois que houve uma pluralidade de examinadores em épocas diferentes.

Sua dose varia de 1 a 4mg/kg/dia, dividida em 3 tomadas, por um período de 4 a 5 meses. A resposta ao tratamento costuma aparecer ainda na primeira semana de uso¹⁰. Devemos ressaltar que este estudo falhou na classificação do grau da coréia, bem como no mascaramento dos participantes.

Outro estudo sugere que medicações tais como diazepam, clorpromazina, fenobarbital, hidrato de cloral são usadas mais pelo efeito colateral de sonolência que provocam nos pacientes, não tendo atuação comprovada contra os movimentos coréicos em si¹².

A perfenazina, uma outra droga antipsicótica e do mesmo grupo das Fenotiazinas, foi usada na década de 70, no México, em um ensaio clínico duplo cego, que comparou sua eficácia com placebo e com a reserpina para tratamento de pacientes com coréia de Sydenham. Este estudo, apesar da pequena amostra e de não possuir uma metodologia considerada adequada para os padrões atuais de um ensaio clínico, mostrou melhores resultados desta droga quando comparada ao placebo ou reserpina²⁴.

O pimozide (difenilbutilpiperidina), apesar de ser um neuroléptico como o haloperidol, associa-se à menor freqüência de efeitos colaterais por ter atuação mais seletiva em receptores centrais de dopamina, enquanto o haloperidol também atua nos receptores de norepinefrina. Porém, esta atuação mais seletiva não anula os riscos de desenvolvimento dos mesmos efeitos colaterais do haloperidol²⁵.

A dose recomendada é de 1 a 2mg/dia divididos em duas tomadas e o tempo até a resposta ao tratamento costuma ser de 2 semanas²⁵.

A tetrabenzina é uma droga bloqueadora de receptores de dopamina¹⁵ que chegou a ser usada em estudo sobre tratamento de pacientes com coréia de Sydenham na década de 70, mostrando seus efeitos benéficos nas primeiras 24h de uso, na dose de 25mg/kg/dose, em duas a três tomadas diárias por cerca de 3 meses⁵.

A carbamazepina também é usada para tratamento de vários tipos de coréia^{6,7,19,26,27,28}. Por ter sua fórmula química semelhante à de antidepressivos tricíclicos e fenotiazina, ela atuaria comportando-se como um análogo da fenotiazina, bloqueando os receptores pós-sinápticos para dopamina^5,6 .

Seus resultados, em alguns estudos, assemelham-se aos do ácido valpróico compartilhando com este a vantagem de provocar poucos efeitos colaterais^6,19. Outros autores, porém, comparando o uso de ácido valpróico e carbamazepina em pacientes com coréia de Sydenham, apontam resultados semelhantes, mas com pequena vantagem para o grupo que usou ácido valpróico em termos de melhora clínica dos movimentos coréicos⁵.

Há autores que sugerem o uso de carbamazepina como droga de primeira linha para tratamento da coréia, principalmente para pacientes que apresentem manifestações psiquiátricas do tipo transtorno obsessivo-compulsivo associadas ao quadro coréico⁶.

A maioria dos estudos sobre carbamazepina não possui um controle adequado do tempo de evolução da coréia antes de se iniciar o tratamento. Assim, o caráter autolimitado da coréia de Sydenham pode ter atuado como um fa-tor confundidor da real eficácia desta droga²⁴.

Entretanto, seu uso em altas doses pode provocar efeitos colaterais tais como: movimentos coréicos, convulsões, torpor ou coma, alucinações, distonias, arritmias cardíacas, ataxia, nistagmo horizontal, que cessam após queda do nível sérico da medicação^6,29,30,36.

As doses recomendadas variam de 4 a 20mg/kg/dia em duas tomadas^6,19,28. O tempo de tratamento costuma ser superior a 1 mês e a resposta clínica aparece nas primeiras 2 semanas de tratamento^6,19,28.

2. Os Gabaérgicos

O ácido valpróico, considerado por alguns como de primeira linha para o tratamento da coréia de Sydenham²² , parece ter sua ação por meio do aumento dos níveis de GABA tanto no striatum quanto na substância negra,com bons resultados^{5,7,12,21,22,31,32,33,34}. Ele produz efeitos logo na primeira semana de uso^{5,19,31,32,12} e não provoca efeitos colaterais tão marcantes quanto os de outras medicações usualmente administradas como, por exemplo, o haloperidol^{12,19,21,22,32}.

Mais recentemente, em 2002, um estudo venezuelano foi realizado, comparando a eficácia do ácido valpróico, carbamazepina e haloperidol. Apesar de usar um pequeno número de pacientes e de não haver mascaramento dos avaliadores da resposta clínica às drogas utilizadas, o estudo sugere que o valproato é o mais eficaz dos três, além de ser associado a menos efeitos colaterais.¹⁹

Entretanto, alguns estudos referem-se à toxicidade hepática, mais comum em lactentes, como sendo um importante efeito colateral potencial de ocorrer também em crianças na faixa etária acometida pela coréia de Sydenham^6,12.

A dose varia de 10 a 40 mg/kg/dia, em duas a três tomadas^5,12,21,32. Necessita que seu uso seja prolongado por pelo menos 1 mês para evitar recidivas, mesmo que já tenha havido melhora clínica dos movimentos anormais³².

3. Imunomoduladores

Tratamentos imunomoduladores também são considerados eficazes em al-guns estudos, com especial atenção para o uso do corticóide. Este seria justificado pela característica auto-imune da manifestação coréica^5,7,35,37, associada a evidências de edema em região de núcleos da base^2,3,5, que poderiam ser minimizados com o uso da corticoterapia^1,37.

Alguns estudos comparam o tratamento com corticóide para coréia de Sydenham com a corticoterapia usada para outras patologias inflamatórias agudas, com provável maior benefício para os casos agudos, nos quais os anticorpos anti-gânglios da base são encontrados³⁵.

Um dos primeiros estudos relacionando corticóides ao tratamento da coréia de Sydenham foi realizado na Universidade do Brasil (atual UFRJ), em 1965. Muito embora se tenham usado altas doses de corticóide (até 6,6mg/kg/dia), o estudo tem o mérito de ser um dos pioneiros nesta linha terapêutica. Sua inspiração, ao que parece, veio da observação, então recente, de que a febre reumática respondia bem ao uso de corticóides³⁷ .

O corticóide mais comumente usado é a prednisona na dose de 1mg/kg/dia em 1 tomada por cerca de 10 dias, sendo o tempo de resposta ao tratamento é de 2 semanas⁵.

Segundo alguns autores, parece haver uma maior eficácia da plasmaferese sobre a imunoglobulina intravenosa em pacientes com coréia de Sydenham⁵. Outros não notaram diferença na eficácia, muito embora estejam em fases iniciais e contendo apenas dados parciais⁷.

Como foi exposto, não há consenso sobre a terapia farmacológica para coréia de Sydenham. Entretanto, há unanimidade sobre o uso profilático secundário de penicilina benzatina para evitar novos surtos de coréia ou das outras manifestações da febre reumática^{5,22,33,38,39} e, também, sobre a eficácia do uso de penicilina benzatina, como profilaxia primária, para tratamento adequado das amigdalites causadas pelo estreptococo³⁹.

O tratamento atual da coréia, embora tenha evoluído muito nos últimos anos, ainda carece de estudos como ensaios clínicos randomizados, para que se possa construir um conjunto confiável de recomendações e regras.

Como não há consenso sobre a indicação precisa para o uso de medicamentos, muito menos sobre qual medicamento usar, é de se esperar que haja pouca uniformidade por parte dos médicos quanto à terapêutica. Este último aspecto pode ser deduzido com base nos achados de um estudo observacional realizado em nosso meio¹.

 

CONCLUSÃO

A coréia de Sydenham é a manifestação neurológica da Febre Reumática que, por sua vez, é uma doença que faz parte do dia a dia de diversas subespecialidades médicas (pediatras de emergência, reumatopediatras, neuropediatras e cardiopediatras) e mantém-se com uma elevada prevalência no Brasil.

A distribuição geográfica da prevalência da coréia de Sydenham explica, em parte, a escassez de ensaios clínicos e a predominância de estudos retrospectivos e séries de caso. Esta distribuição de altas prevalências da coréia de Sydenham, praticamente restrita a países em desenvolvimento, nos dias de hoje, pode justificar a pouca quantidade de publicações recentes sobre o tema.

Apesar do artigo se basear em uma revisão não sistemática, não foram encontradas evidências derivadas de estudos do tipo ensaio clínico randomizado duplo-cego e de estudos de metanálise, alguns autores ressaltam a importância da avaliação de risco (efeitos colaterais) benefício (manifestação autolimitada), que deve ser realizada em cada caso para decisão da indicação terapêutica.

Ademais, pode-se fazer outra crítica, em relação aos resultados dos estudos mais antigos no tratamento da coréia de Sydenham, qual seja o da indicação ou não de profilaxia secundária regular com penicilina benzatina para os pacientes em tratamento. Os artigos mais antigos não citam se os pacientes faziam uso de profilaxia secundária, e este fato pode comprometer os resultados obtidos nestes estudos.

Desta forma, a experiência pessoal provavelmente dita a diversidade de condutas que, apesar de importantes, são insuficientes para garantir o melhor tratamento para os pacientes.

Estudos de intervenção são necessários para que se possa definir qual a melhor estratégia terapêutica para os pacientes portadores de coréia de Sydenham.

 

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AVALIAÇÃO

1. Os principais neurotransmissores responsáveis pelos movimentos anormais de pacientes coréicos são:

a) Adrenalina e glicina
b) Serotonina e dopamina
c) Dopamina e ácido gama-amino-butírico (GABA)
d) Lisina e glicina

2) O efeito colateral que pode ocorrer com o uso do haloperidol no tratamento de coréia de Sydenham é:

a) Hipertensão arterial sistêmica
b) Discinesia tardia
c) Hepatite fulminante
d) Alopecia

3. A droga que não está indicada no tratamento da coréia de Sydenham é:

a) Carbamazepina
b) Corticoterapia
c) Ácido valpróico
d) Gabapentina

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