Revista de Pediatria SOPERJ

Artigo de Revisao

Síndrome congênita associada ao vírus Zika: revisão sistemática das publicações nos dois anos sequenciais à epidemia no Brasil

Congenital Zika Virus Syndrome: systematic review of publications in the two years following the epidemic in Brazil

 

Patrícia Dumke da Silva Moeller¹; Denize Bomfim de-Souza²; Lisiane Seguti Ferreira³

 

DOI:10.31365/issn.2595-1769.v21i3p154-163

1. Secretaria de Saúde do Governo do Distrito Federal, Pediatria - Brasília - DF - Brasil
2. Faculdade de Ensino e Pesquisa de Ciências da Saúde do Distrito Federal, Pediatria - Brasília - DF - Brasil
3. Faculdade de Medicina da Universidade de Brasília (UnB), Área da Medicina da Criança e do Adolescente - Brasília - DF - Brasil

 

Endereço para correspondência:

patriciadsmoeller@gmail.com

Recebido em: 15/02/2021
Aprovado em: 05/04/2021

Instituição: Secretaria de Saúde do Governo do Distrito Federal

 

Resumo

INTRODUÇÃO: Desde a epidemia de infecção por vírus zika em 2015, vem sendo descrita uma série de malformações do sistema nervoso central e alterações relacionadas à síndrome congênita associada ao vírus zika (SCVZ). Esta vem sendo amplamente estudada e é considerada a manifestação mais preocupante dessa infecção.
OBJETIVO: Realizar uma revisão sistemática da literatura, das publicações feitas nos anos de 2016 e 2017, referente aos aspectos clínicos da SCVZ.
FONTE DE DADOS: Buscas nas bases de dados PubMed / National Library of Medicine, Cochrane Library e Biblioteca Virtual em Saúde, entre os anos de 2016 e 2017, utilizando os termos zika virus, congenital abnormalities e microcephaly. Foram selecionados artigos originais abordando aspectos clínicos da síndrome.
SÍNTESE DE DADOS: Foram encontradas 47 publicações, todas sobre fetos ou lactentes, sendo 37 referentes a pacientes no Brasil. Lactentes com SCVZ podem apresentar parâmetros antropométricos normais ou reduzidos ao nascimento. Características dismórficas comuns são: desproporção craniofacial, aumento da proeminência occipital e contraturas articulares. Irritabilidade, síndrome piramidal, distonia e epilepsia são achados neurológicos frequentes. Dentre as alterações oculares mais comuns estão: estrabismo, nistagmo e atrofia coriorretiniana. Surdez neurossensorial e disfagia também podem fazer parte do quadro. Os principais achados neurorradiológicos são calcificações cerebrais e malformações do desenvolvimento cortical. Conclusão: A SCVZ é resultado de dano direto ao sistema nervoso central fetal e causa lesões que seguem o padrão de uma sequência disruptiva cerebral fetal, sendo possível observar um espectro de gravidade. O efeito sobre outros órgãos leva a complicações multissistêmicas, e o conjunto confere significativa morbidade e impacto na sociedade.

Palavras-chave: Infecção por Zika vírus. Retardo do Crescimento Fetal. Anormalidades Congênitas.

Abstract

INTRODUCTION: Since the epidemic of Zika virus infection in 2015, a series of malformations of the central nervous system and changes related to the congenital syndrome associated with the Zika virus (SCVZ) have been described. This has been widely studied and is considered the most worrying manifestation of this infection.
OBJECTIVE: To carry out a systematic review of the literature, of the publications made in the years 2016 and 2017, referring to the clinical aspects of SCVZ. Data source: Searches in the databases PubMed / National Library of Medicine, Cochrane Library and Virtual Health Library, between the years 2016 and 2017, using the terms zika virus, congenital abnormalities and microcephaly. Original articles addressing clinical aspects of the syndrome were selected.
DATA SYNTHESIS: 47 publications were found, all about fetuses or infants, 37 of which refer to patients in Brazil. Infants with SCVZ may have normal or reduced anthropometric parameters at birth. Common dysmorphic features are: craniofacial disproportion, increased occipital prominence and joint contractures. Irritability, pyramidal syndrome, dystonia and epilepsy are frequent neurological findings. Among the most common ocular changes are: strabismus, nystagmus and chorioretinal atrophy. Sensorineural deafness and dysphagia can also be part of the picture. The main neuroradiological findings are cerebral calcifications and malformations of cortical development.
CONCLUSION: SCVZ results from direct damage to the fetal central nervous system and causes injuries that follow the pattern of a fetal brain disruptive sequence, and a spectrum of severity can be noticed. The effect on other organs leads to multisystemic complications, and the combination confers significant morbidity and impact on society.

Keywords: Zika Virus Infection. Developmental Disabilities. Congenital Abnormalities.

 

INTRODUÇÃO

O vírus zika é um vírus de ácido ribonucleico (RNA) da família Flaviviridae, isolado pela primeira vez em 1947, durante um estudo sobre febre amarela realizado em macacos rhesus na Floresta Zika, em Uganda¹. A infecção em humanos é conhecida desde 1953. Historicamente, apresentava-se como pequenos surtos esporádicos limitados ao continente africano e, desde a década de 1980, também ao Sudeste Asiático. No ano de 2007, entretanto, uma epidemia ocorreu em Yap, uma das ilhas dos Estados Federados da Micronésia. Nos anos seguintes, houve epidemias também em outras ilhas do Pacífico, como Polinésia Francesa, Ilhas Cook, Nova Caledônia, Ilha de Páscoa, Samoa e Samoa Americana. A expansão dos casos levou a Organização Mundial da Saúde (OMS) a declarar uma Emergência de Saúde Pública de Interesse Internacional em fevereiro de 2016.^2,3

O Brasil parece ter sido a porta de entrada do vírus zika nas Américas, supostamente no ano de 2013. Uma epidemia foi reconhecida pelo governo brasileiro em março de 2015 em Salvador, Bahia, e em poucos meses espalhou-se para outros estados, particularmente na Região Nordeste. Em novembro do mesmo ano, o Ministério da Saúde (MS) declarou situação de Emergência de Saúde Pública de Importância Nacional. Ao longo de 2016, observou-se expansão dos casos para as regiões Centro-Oeste, Sudeste e Norte.^2,4-6

A mudança no padrão de infectividade do vírus zika, que surpreendeu populações de diversos países, em particular o Brasil, pode ser explicada por mutações identificadas nas cepas obtidas durante as epidemias.^7,8 O vírus possui como principais vetores os mosquitos da família Aedes, especialmente Aedes aegypti e Aedes albopictus.⁹

Estima-se que 80% dos casos de infecção pelo vírus zika sejam assintomáticos. Quando ocorrem, os sintomas se desenvolvem após um período de incubação de três a 12 dias. Costumam ser leves e autolimitados, com duração máxima de duas semanas, e incluem exantema maculopapular, febre baixa, fadiga, mialgia e cefaleia. Entretanto, vêm sendo observadas durante a doença aguda manifestações neurológicas raras mas graves, tais como encefalite, mielite, encefalomielite aguda disseminada e síndrome de Guillain-Barré, particularmente em adultos.^3,10

Adicionalmente, durante a epidemia brasileira de 2015, pesquisadores relataram um aumento no número de recém-nascidos com perímetro cefálico reduzido nas localidades acometidas³. Propôs-se, em seguida, associação com a infecção materna pelo vírus zika, sugerindo uma infecção congênita, reconhecida como provável pela OMS e pelo Centro de Controle de Doenças dos Estados Unidos da América já em abril de 2016.^11,12

As características apresentadas pelos filhos de gestantes acometidas mostraram-se distintas daquelas causadas por outras infecções congênitas. Foi então reconhecida uma nova entidade clínica, a síndrome congênita associada ao vírus zika (SCVZ). Esta tem sido extensamente estudada no curto tempo desde o seu reconhecimento e, embora seu mecanismo patogênico ainda não tenha sido totalmente esclarecido, já é considerada a manifestação mais preocupante da infecção pelo vírus zika.^5,6,13-16 Casos esporádicos de transmissão vertical e de outras formas de transmissão direta entre humanos já haviam sido documentados, como por via sexual, amamentação, transfusão sanguínea e exposição ocupacional em laboratório. No entanto, as alterações neonatais que vêm sendo relacionadas à transmissão transplacentária desde 2015 não têm precedentes relatados.⁸

Atualmente, não restam dúvidas de que a infecção materna pelo vírus em qualquer trimestre da gestação, mesmo assintomática, é responsável por malformações congênitas e outros desfechos desfavoráveis, embora muito pouco se saiba sobre sua patogenia e evolução natural.^16-18 O objetivo deste estudo foi realizar uma revisão sistemática de publicações registradas nos dois anos subsequentes (2016 e 2017) à epidemia de SCVZ reconhecida pelo governo brasileiro em 2015.

 

FONTE DE DADOS

A elaboração desta revisão ocorreu em duas etapas, detalhadas a seguir: busca e seleção.

a) Busca

Foram realizadas buscas nas seguintes bases de dados: PubMed / National Library of Medicine (NLM), Cochrane Library e Biblioteca Virtual em Saúde (BVS), no período de janeiro/2016 a dezembro/2017. Os termos empregados nas duas primeiras foram ((("congenital, hereditary, and neonatal diseases and abnormalities"[MeSH Terms])) OR "microcephaly"[MeSH Terms]) AND "zika virus"[MeSH Terms]. Na BVS, utilizaram-se os descritores (mh:("congenital abnormalities")) OR (mh:("microcephaly")) AND (mh:("zika virus")).

b) Seleção

Foi elaborado um formulário de elegibilidade (figura 1) de acordo com as diretrizes metodológicas para revisões sistemáticas publicadas pelo Ministério da Saúde (2012). A seleção baseou-se em quatro aspectos principais: 1) desenho do estudo (artigos originais - relatos de caso, séries de casos, estudos transversais, caso-controle e de coorte); 2) assunto principal (a SCVZ); 3) população do estudo (fetos ou crianças); e 4) descrição de aspectos clínicos da síndrome.

A triagem foi realizada, em um primeiro momento, por meio da avaliação dos resumos resultantes das buscas nas bases de dados, guiada pelo formulário de elegibilidade. Procedeu-se então à leitura completa dos artigos assim separados, com análise de impacto e de qualidade dos estudos, além de nova apuração dos critérios de elegibilidade.

Após confirmação da inclusão dos artigos analisados na íntegra, sua bibliografia foi verificada em busca de mais estudos que preenchessem os critérios de inclusão, para garantir que toda a informação pertinente fosse inserida na revisão.

Foram incluídas publicações em língua inglesa, portuguesa ou espanhola.

 

SÍNTESE DOS DADOS

Foram encontrados 663 resultados nas bases de dados consultadas, permanecendo 284 após remoção das duplicatas. Destes, 41 estudos enquadraram-se nos critérios de elegibilidade. Foram incluídos outros seis estudos identificados nas referências bibliográficas dos artigos selecionados, totalizando 47. A estratégia de pesquisa encontra-se resumida na figura 2. Os 243 artigos excluídos referiam-se a artigos de revisão, estudos com enfoque na fase aguda da doença, estudos em faixas etárias diferentes da selecionada nesta pesquisa, dentre outros. As publicações datam de fevereiro de 2016 a outubro de 2017, sendo 35 séries de casos, sete relatos de casos, quatro coortes e um caso-controle. Destes, 37 trabalhos referem-se a pacientes no Brasil.

As características clínicas que caracterizam crianças portadoras da SCVZ são consequência de dano neurológico direto ao feto e envolvem múltiplos órgãos e sistemas, com condições que se sobrepõem e que levam a complicações.^19-21 A exposição será apresentada considerando-se os seguintes os seguintes aspectos: antecedentes gestacionais; medidas antropométricas; características dismórficas; achados neurológicos; achados oftalmológicos; achados otorrinolaringológicos e gastrointestinais, neuroimagem; eletroencefalografia; eletroneuromiografia; e estudo anatomopatológico.

Um resumo da caracterização clínica e dos exames complementares da SCVZ em fetos e lactentes encontra-se no quadro 1.

 

ANTECEDENTES GESTACIONAIS

Dados gestacionais podem fornecer informações úteis à atenção de crianças com SCVZ, e mesmo alertar para situações de maior gravidade.^22-24 A transmissão vertical do vírus ocorre em caso de infecção materna ao longo de toda a gestação, a uma taxa estimada de 10,9%.²⁴

O quadro clínico é caracterizado por exantema, mais comumente do tipo macular ou maculopapular descendente. Podem ocorrer prurido, artralgia, fadiga e mialgia. Menos frequentemente, ocorrem também febre baixa, linfadenopatia isolada ou generalizada, náusea e vômitos.^20,22 No entanto, até 61% das gestantes com confirmação laboratorial de infecção aguda não apresentam sintomas.^5,22,23

A infecção presumida, conforme relatos maternos, variou do primeiro ao oitavo mês de gestação, sendo a maioria no primeiro trimestre, cuja gravidade está diretamente relacionada à precocidade da infecção, com maior prevalência de malformações.^{5,20,22,23-28} No entanto, a exposição ao vírus zika em qualquer um dos três trimestres resulta em maior risco de desfechos desfavoráveis (alterações ao exame clínico ou em neuroimagem ou morte fetal).^14,22,24

Crianças com exposição pré-natal ao vírus zika tendem a apresentar restrição de crescimento intrauterino e prematuridade.^{7,22,25,28,29} Estão também sob risco significativamente maior de síndrome do desconforto fetal agudo, levando a cesáreas de emergência e necessidade de cuidados intensivos neonatais.²² Polidramnia pode ocorrer nas gestações acometidas, possivelmente relacionada a alteração na deglutição fetal,¹⁴ mas sua presença pode não ser significativamente diferente de gestações não afetadas.²⁴

 

MEDIDAS ANTROPOMÉTRICAS

As medidas antropométricas, especificamente o perímetro cefálico (PC) ao nascimento, têm especial valor na descrição da SCVZ, por ter sido a microcefalia o sinal de alerta para o início do estudo da síndrome.^3,4 Inicialmente, em novembro de 2015, considerou-se como caso suspeito todo recém-nascido (RN) a termo com PC igual ou menor a 33cm para os dois sexos, ou todo prematuro com PC menor ou igual a dois desvios-padrão (dp) na curva de Fenton para idade gestacional e sexo.³⁰A medida para crianças a termo foi reduzida para 32cm em dezembro de 2015 e, a partir de março de 2016, adotou-se para RNs a termo o limite inferior conforme a curva de crescimento da OMS, de 31,9cm para meninos e 31,5cm para meninas.³¹ Em agosto de 2016, no entanto, a OMS recomendou que fosse considerada como portadora de microcefalia toda criança nascida com PC menor ou igual a dois dp para idade gestacional e sexo conforme os parâmetros do Consórcio Internacional de Crescimento Fetal e Neonatal para o Século 21 (InterGrowth), o que foi posteriormente corroborado pelo MS e se mantém válido.^6,12,32

É relevante observar que, gradualmente, reconheceu-se que a microcefalia não está necessariamente presente na síndrome, sendo uma alteração que tende a aparecer em casos mais gravemente acometidos.^4-6,26,28 Devem-se levar em conta eventuais dificuldades técnicas na aferição do PC quando há anormalidades na forma do crânio associadas (por exemplo, proeminência occipital) e irritabilidade significativa.^19,20

Assim, observa-se nas crianças acometidas um PC normal ou reduzido, assim como o peso e o comprimento ao nascer. Quando presente, a microcefalia pode ser tanto congênita quanto adquirida, e não parece haver tendência ao catch up.^{5,19,20,22,24,27,28,33,34} A menor circunferência craniana esteve diretamente relacionada à precocidade da infecção materna. Observou-se também maior mortalidade em crianças com microcefalia ao nascimento (25 por 1.000) em relação às normocefálicas. (7 por 1.000).⁵

 

CARACTERÍSTICAS DISMÓRFICAS

Foram constatadas malformações relacionadas à SCVZ em 5-6% dos filhos de mães infectadas, com índices maiores (9%), quando a infecção ocorria no primeiro trimestre. ^23,35 Desproporção craniofacial com região frontal proeminente é um achado comum. Micrognatia foi mais frequentemente observada em associação com artrogripose. Atraso na erupção dentária, arco palatal estreito e ausência de frênulo sublingual também podem ser observados.^20,25,27,28

A inspeção e palpação cranianas podem evidenciar fechamento precoce de fontanelas, até mesmo ao nascimento, assim como proeminência, depressão ou cavalgamento de suturas. ^20,25 O diâmetro bifrontal pode estar reduzido, com saliência da sutura metópica e depressão temporal bilateral, levando à trigonocefalia em casos graves. A sutura sagital também pode estar destacada devido à redução dos ossos parietais. Esse padrão sugere que as alterações ósseas são evidentes nas porções cujo desenvolvimento está intimamente relacionado ao cérebro subjacente, enquanto os ossos da base do crânio desenvolvem-se normalmente, fazendo com que a estrutura e o tamanho da face não apresentem alteração.²⁰ Foram observados, ainda, defeitos de fechamento do tubo neural (anencefalia, acrania, encefalocele e espinha bífida)^23,36 e associação Moebius-Robin em casos com SCVZ provável³⁶.

A redundância de pele, ocasionada pelas reduzidas dimensões cranianas, pode criar dobras cutâneas na região do escalpo, da glabela e da porção cervical posterior, pregas epicânticas e aumento de volume periorbital. A pele não se encontra espessada, mas pode formar rugas profundas pelo escalpo (cutis rugata), eventualmente com um padrão cerebriforme (cutis gyrata). Pode haver implantação capilar atípica.^{20,22,25,27,28} A preservação da extensão de pele e da face em relação ao tamanho da porção superior do crânio fortalece a afirmação de que ocorre uma lesão intrauterina aguda preferencial ao SNC.²⁷ O conjunto de achados fenotípicos cranianos associado às alterações de SNC detalhadas a seguir são consistentes com a sequência disruptiva cerebral fetal.^19,20,37,38

Presença de contraturas envolvendo uma ou mais articulações podem ser constatadas, como pés e punhos varos ou valgos, camptodactilia, luxação de quadril ou de joelho, com deformidades diversas, podendo chegar à artrogripose múltipla congênita. Prega palmar transversa única e profunda, pregas interfalangeanas sutis e aumento de fóveas em articulações são outros achados possíveis. Todas as alterações articulares estão relacionadas à reduzida mobilidade fetal, sem evidência de anormalidades estruturais articulares.^{20,22,27,28,38} A SCVZ é, portanto, uma condição que leva à sequência deformativa por acinesia fetal.¹⁴

Criptorquidia uni- ou bilateral³⁸ e calcificações cardíacas à ultrassonografia (US) gestacional³⁹ também foram relatadas. Hérnias umbilicais foram descritas em crianças com irritabilidade importante.²⁰

 

ACHADOS NEUROLÓGICOS

As alterações neurológicas tendem a ser mais evidentes com o passar do tempo e aparecem geralmente a partir do segundo ou terceiro mês de vida.^19,20,38 Irritabilidade é um sintoma relevante e de significativo impacto para a família. O choro pode ser excessivo ou mesmo inconsolável, por vezes com padrão monótono e pouco modulado para a idade. Pode também haver um padrão irregular de sono.¹⁹

Um achado comum é a síndrome de liberação piramidal, que pode ser simétrica ou assimétrica, associada à hipertonia e hiper-reflexia. Síndrome de hiperexcitabilidade, com tremor grosseiro desencadeado ao toque e hiperecplexia, também é frequente, assim como adução dos primeiros dedos das mãos e redução global da motricidade espontânea. Persistência dos reflexos primitivos, automatismos oromandibulares, estrabismo ou nistagmo e distonia também são observados. Em conjunto, observa-se atraso global nos marcos do desenvolvimento neuropsicomotor.^{19,20,26,34,28,40}

Avaliação multidisciplinar revela, além dos achados já citados, padrão de desenvolvimento atípico, déficit na função manual e alteração em provas visuomotoras.⁴⁰ Neuropatia frênica levando a paralisia diafragmática unilateral com consequente insuficiência respiratória foi uma alteração grave encontrada.^34,41

Epilepsia é uma complicação frequente em pacientes com microcefalia por SCVZ, com prevalência provavelmente em torno de 50%. As crises costumam ser precoces e os espasmos são o tipo mais frequente. Também pode haver crises generalizadas tônicas, focais ou outras, e um percentual significativo evolui com epilepsia refratária.^19,20,28,42A partir do final do primeiro ano de vida, alguns lactentes podem apresentar piora do quadro neurológico, que pode estar associada à ocorrência de hidrocefalia, com indicação de implante de derivação ventriculoperitoneal.⁴³

 

ACHADOS OFTALMOLÓGICOS

O vírus zika está relacionado a dano ocular direto, independentemente do comprometimento do SNC além do nervo óptico.⁴⁴ Ele afeta preferencialmente o segmento ocular posterior. Foram descritos achados maculares, como atrofia coriorretiniana, depósito pigmentar grosseiro (geralmente localizado), retinopatia hemorrágica, maculopatia em torpedo, tortuosidade ou ausência vascular e terminação vascular precoce. Em relação ao nervo óptico, pode haver hipoplasia do disco com sinal do duplo anel, palidez e/ou aumento da escavação papilar. Achados menos frequentes são glaucoma congênito, microftalmia, anoftalmia, coloboma de íris bilateral, catarata bilateral e subluxação de cristalino.^{14,15,23,34,44-48} O contato visual pode estar preservado, ou pode haver dificuldade de fixação e do seguimento com o olhar, estrabismo ou nistagmo.^{20,22,28,44,46}

As alterações oftalmológicas observadas aparentam ser consequência da disrupção do desenvolvimento ou de reparos cicatriciais, e não de infecção ativa, e podem ser o primeiro sinal evidente de SCVZ.⁴⁴ No entanto, tais manifestações são mais frequentes nos infectados no primeiro trimestre de gestação e naqueles com menor PC.^44,49 Portadores de microcefalia, particularmente, possuem alteração visual independentemente da presença de anormalidades da retina ou do nervo óptico, o que sugere que o comprometimento cerebral também é responsável pela perda visual na SCVZ.⁴⁶

 

ACHADOS OTORRINOLARINGOLÓGICOS E GASTROINTESTINAIS

A avaliação auditiva por meio de emissões otoacústicas e potencial evocado de tronco cerebral pode estar alterada.^20,22,50 A perda auditiva é do tipo neurossensorial, de graus variados, uni- ou bilateralmente. A prevalência em uma amostra de lactentes com microcefalia por SCVZ de até 10 meses de idade foi de 5,8%, semelhante à vista em outras infecções virais congênitas.⁵⁰

Disfagia é uma alteração frequente e grave na SCVZ, que se apresenta após os três meses de vida. Os sinais iniciais mais frequentes são engasgos, tosse, regurgitação, infecções respiratórias e tempo de refeição prolongado. A fase oral da deglutição encontra-se significativamente comprometida, o que é caracterizado por disfunção oral com movimentos distônicos da língua e ausência de sensibilidade faríngea, levando a um alto risco de aspiração, particularmente de líquidos.⁵¹ Dificuldade significativa de alimentação, doença do refluxo gastroesofágico com aspiração e complicações respiratórias podem demandar gastrostomia e traqueostomia.^{19,20,28,40,51}

Há relato de hepatomegalia e de hiperecogenicidade em fígado, baço e intestino em ultrassonografia (US) pré-natal, aparentemente sem repercussões clínicas.^24,39

 

EXAMES COMPLEMENTARES

Os principais achados em tomografia computadorizada (TC) e ressonância magnética (RM) de crânio de crianças acometidas são calcificações cerebrais associadas a malformações do desenvolvimento cortical. As principais malformações corticais são: padrão giral simplificado, polimicrogiria e paquigiria, que, embora acometam todo o cérebro, costumam afetar mais significativamente o lobo frontal. As calcificações costumam ser difusas e múltiplas. Sua distribuição, predominantemente na junção corticossubcortical, foi a primeira característica neurorradiológica que sugeriu um padrão distinto das demais infecções congênitas. Podem ainda ocorrer em córtex, núcleos da base, tálamos, região periventricular, tronco cerebral e cerebelo. Embora sejam mais comumente puntiformes, podem ser encontradas também em distribuição linear ou agrupada.^{20,22,26-28,36,42,52-55} As calcificações podem ser vistas nas imagens de RM não só como imagens hipointensas à sequência ponderada em suscetibilidade magnética (SWI), como esperado, mas também como imagens hiperintensas em T1. Essa particularidade em T1 pode ser explicada por se tratar de cálcio hiper-hidratado em um tecido cerebral ainda não mielinizado.²⁵ Tais calcificações, no entanto, podem diminuir em tamanho, número ou densidade, e até mesmo desaparecer à TC de controle em torno de um ano de idade, particularmente aquelas localizadas nos lobos parietal e occipital.⁵⁵

Outras malformações encefálicas possíveis são heterotopia periventricular, anormalidades do corpo caloso (hipoplasia, disgenesia ou agenesia), hipoplasia de cerebelo e de tronco cerebral (especialmente da proeminência ventral da ponte) e atraso de mielinização. Alargamento da cisterna magna é um achado comum, mesmo na ausência de hipoplasia cerebelar. Ventriculomegalia é mais proeminente nas regiões do trígono e do corno posterior dos ventrículos laterais. Aumento do espaço subaracnoide no compartimento supratentorial pode estar presente, em sua porção anterior e de forma simétrica, associado a ventriculomegalia importante. Esse alargamento pode eventualmente causar discreto aumento no PC, mascarando um volume cerebral reduzido. Pode haver hidrocefalia hipertensiva, particularmente ao final no primeiro ano de vida.^{14,20,22,25,26,28,36,43,52,53,55} Polimicrogiria é aparentemente um achado de casos menos graves, o que pode ser explicado por se tratar de uma interrupção mais tardia no desenvolvimento cerebral.^25,28. Foram ainda relatados hemimegalencefalia, hemorragia intraparenquimatosa, má-rotação hipocampal, espessamento de fórnices e alargamento da confluência dos seios durais com conteúdo heterogêneo compatível com trombo.^22,53

A significativa redução volumétrica cerebral, tanto de substância branca quanto cinzenta, e a diminuição da proeminência ventral da ponte podem ser a causa central da baixa mobilidade fetal que leva à artrogripose.^25,28 Em consonância com achados anatomopatológicos descritos a seguir, sugere-se que a redução volumétrica em cerebelo e tronco, especialmente na base da ponte, pode se dever a degeneração walleriana e/ou por interrupção do desenvolvimento dos tratos corticoespinhal e corticobulbar e das conexões pontocerebelares,²⁹ acarretando maior dificuldade ventilatória e morte nas primeiras horas de vida.¹⁴

Quando comparadas, crianças com ou sem microcefalia ao nascimento apresentam diferenças significativas em relação a redução de volume cerebral, presença de calcificações fora da junção corticossubcortical, anormalidades de corpo caloso, ventriculomegalia moderada a grave e alargamento do espaço subaracnoide e da cisterna magna. Hipoplasia cerebelar, embora pouco frequente, também parece ser particularidade de casos com microcefalia ao nascimento. Entre crianças com microcefalia congênita e as com microcefalia adquirida, as primeiras possuem significativamente maior evidência de padrão giral simplificado, anormalidades de corpo caloso, calcificações fora da junção corticossubcortical, ventriculomegalia moderada a grave e alargamento do espaço subaracnoide. Polimicrogiria é mais frequente em crianças sem microcefalia, que também possuem menor prejuízo no volume cerebral, com menor alargamento dos espaços liquóricos, o que permite afirmar que a preservação do PC se deve a um menor dano cerebral.²⁵

A análise de medula espinhal e raízes nervosas também reforça a ideia de que a SCVZ se apresenta com um espectro de gravidade. Pacientes com artrogripose possuem significativamente menor espessura de toda a medula espinhal e importante redução em raízes espinhais anteriores, quando comparados a pacientes com SCVZ sem artrogripose. Os primeiros possuem ainda um maior comprometimento cerebral global. Embora também haja afilamento medular, particularmente na região torácica, e redução discreta em raízes anteriores mesmo na ausência de artrogripose, conclui-se que casos com artrogripose representam o grau mais grave de comprometimento espinhal.⁵⁶

A reconstrução tridimensional da calota craniana à TC pode detalhar as alterações ósseas constatadas ao exame físico.^20,53 Alterações ultrassonográficas transfontanelares são compatíveis com as detalhadas em RM e TC. Aumento do espaço extra-axial, ventriculomegalia, anormalidades de corpo caloso e de fossa posterior e focos hiperecogênicos cerebrais, cistos subependimários e vasculopatia do lenticuloestriado são alguns dos achados descritos.^{14,24,33,57,58} A US pré-natal, no entanto, pode não mostrar qualquer comprometimento, especialmente até a primeira metade da gestação.^{14,33,39,57,59} Um estudo sugeriu um período de pelo menos 15 semanas entre os sintomas maternos e a detecção de microcefalia em fetos por meio de US e RM, sendo essa a primeira alteração detectada na maioria dos casos, seguida por deformidade articular.^14,59

Em relação ao EEG, lactentes com SCVZ apresentam alterações eletroencefalográficas, mesmo na ausência de crises epilépticas. Há desorganização da atividade de base, na maioria. Os achados principais são baixa voltagem difusamente, assimetria de voltagem entre hemisférios e hipsarritmia com ou sem surto-supressão. A principal anormalidade interictal são espículas focais ou multifocais.⁶⁰

 

ESTUDO ANATOMOPATOLÓGICO

Os relatos de autópsias realizadas em fetos e lactentes com SCVZ evidenciam, à observação externa, as alterações dismórficas anteriormente descritas. Outros achados são hidropsia, craniossinostose, edema subcutâneo, hipertelorismo, ponte nasal baixa e artéria umbilical única.^21,29,61

A análise macroscópica do SNC pode revelar paquigiria, lisencefalia ou mesmo agiria, atrofia cerebral, ventriculomegalia com hidrocefalia, hipoplasia cerebelar e de tronco cerebral, especialmente na base da ponte.^21,29 Há registros de hidranencefalia,⁶¹ holoprosencefalia alobar²¹ e pseudocisto occipital.²⁹

As alterações histopatológicas restringem-se ao SNC. Calcificações de tamanhos variados podem ser vistas macroscopicamente nos lobos frontal, parietal e occipital. São compostas por microcalcificações agrupadas, irregulares, difusas, localizadas principalmente na junção cortico-subcortical, podendo apresentar distribuição perivascular.^7,29 Não se observa reação inflamatória significativa no cérebro. Ela é composta principalmente por focos de leve infiltrado perivascular em substância branca e cinzenta, em sua maioria por linfócitos T e nódulos microgliais, geralmente circundando corpos celulares degenerados, caracterizando neuronofagia. Ocorre infiltração macrofágica no córtex, zona subventricular, substância branca e leptomeninges. Podem ser observados apoptose neuronal, gliose e hiperplasia microglial importantes.^{7,14,21,29,58,62} Ainda, além de heterotopia típica,infection can result in a mild and self-limiting illness characterised by fever, rash, arthralgia, and conjunctivitis. An increase in the number of children born with microcephaly was noted in 2015 in regions of Brazil with high transmission of Zika virus. More recently, evidence has been accumulating supporting a link between Zika virus and microcephaly. Here, we describe findings from three fatal cases and two spontaneous abortions associated with Zika virus infection.\nMETHODS: In this case series, formalin-fixed paraffin-embedded tissue samples from five cases, including two newborn babies with microcephaly and severe arthrogryposis who died shortly after birth, one 2-month-old baby, and two placentas from spontaneous abortions, from Brazil were submitted to the Infectious Diseases Pathology Branch at the US Centers for Disease Control and Prevention (Atlanta, GA, USA^21,29 têm sido observados aglomerados glioneuronais no espaço subaracnoide, na superfície do cérebro e do tronco cerebral, que talvez sejam um achado específico da SCVZ.^7,14,29 Em um caso, houve alargamento e edema do plexo coroide com depósitos de hemossiderina, que pode se assemelhar à hemorragia intraventricular na neuroimagem pré-natal.⁵⁸ O tronco cerebral e a medula espinhal mostram degeneração walleriana no trajeto dos tratos descendentes, especialmente o trato corticoespinhal lateral,⁷ com atrofia neurogênica de músculos paravertebrais.¹⁴

As placentas apresentam sinais de inflamação crônica: corioamnionite, vilite focal com predomínio linfocítico, hiperplasia de macrófagos e numerosas calcificações na membrana basal.^28,62,63

Evidência de vírus zika pode ser demonstrada por ensaios de imuno-histoquímica e RT-PCR (transcrição reversa seguida por reação em cadeia de polimerase) em tecido cerebral, com pesquisa negativa em outros órgãos testados.^21,62,63,58 Apenas em um paciente foi relatada presença de RNA viral também em cerebelo, medula espinhal e pulmão.¹⁴ Isso sugere que o cérebro é o principal local de replicação viral, indicando forte neurotropismo. Através de microscopia eletrônica, podem-se observar partículas semelhantes a vírus e estruturas envelopadas no citoplasma de neurônios cerebrais. Proteínas e RNA virais podem ser encontradas também em tecido placentário.^{7,21,58,61,62}

A ausência de inflamação importante e o padrão citopático específico diferenciam a SCVZ de outros agentes virais causadores de microcefalia e calcificações cerebrais, como citomegalovírus e herpes simples. Assim, o conjunto de achados anatomopatológicos corrobora a identificação da SCVZ como uma entidade única.²¹

 

CONCLUSÕES

A síndrome congênita associada ao vírus zika é, segundo os estudos já publicados, resultado de dano direto ao sistema nervoso central fetal, aparentemente de forma não progressiva após o nascimento, causando lesões que seguem o padrão descrito por Russel et al.,³⁷ de uma sequência disruptiva cerebral fetal. O efeito sobre outros órgãos leva a complicações multissistêmicas, e o conjunto confere significativa morbidade. É uma patologia que traz demandas particulares, interdisciplinares e com significativo impacto na sociedade.

Sua apresentação clínica é tão variada que é possível observar um espectro de gravidade, que não pode ser explicado apenas pelo momento da infecção materna ao longo da gestação. A microcefalia, sinal de alerta para o reconhecimento da síndrome congênita no início da epidemia, está presente em crianças mais gravemente acometidas e é atualmente entendida como sendo apenas a "ponta do iceberg".

Resta muito a ser compreendido, especialmente em relação aos casos leves, o que leva à recomendação de que, embora a onda de infecção aguda pelo zika tenha se atenuado, é necessário seguir com o estudo e a discussão intensivos, além de manter as medidas preventivas e a vigilância sobre gestantes e seus filhos.

 

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