Revisoes em Pediatria
Doença do refluxo gastroesofágico: diagnóstico e tratamento
Gastroesophageal reflux disease: diagnostic and therapeutic approach
José Cesar da Fonseca Junqueira
Doutor (Professor Adjunto) Universidade Federal do Rio de Janeiro - Departamento de Pediatria - Instituto de Puericultura e Pediatria Martagão Gesteira
Endereço para correspondência:
Rua Eduardo Guinle 23/403 - Botafogo
22260090 - Rio de Janeiro - RJ
Resumo
INTRODUÇÃO: o conteúdo gástrico incluindo fluidos duodenais, são eventualmente regurgitados para o esôfago, produzindo sintomas ou complicações que são chamadas genericamente de doença do refluxo gastroesofágico. Ela atinge um grupo heterogêneo de pacientes, com diferentes sinais e sintomas em decorrência da sensibilidade à exposição do esôfago ao ácido, percepção à dor e envolvimento do tecido.
OBJETIVO: definir refluxo e doença do refluxo gastroesofágico, descrever o diagnóstico e tratamento.
MÉTODO: revisão não sistemática da literatura médica nacional e internacional disponível no MEDLINE por meio de busca no PubMed, referentes aos anos de 1966 a 2006. Foram encontrados mais de 600 artigos e deles foram selecionados 162 para compor esta revisão que consta de 2 partes. Esta é a segunda e trata do manejo (diagnóstico e tratamento) da doença do refluxo gastresofágico em crianças.
CONCLUSÃO: refluxo gastroesofágico é comum na faixa pediátrica. O diagnóstico pode ser feito com uma boa história e exame físico detalhado. A necessidade de exames laboratoriais se aplica principalmente aqueles com manifestações extra digestivas e quando há suspeita de má formações anatômicas. O tratamento é clínico na maioria dos casos.
Palavras-chave: Refluxo Gastroesofágico, Literatura de Revisão, Criança, Diagnóstico
Abstract
BACKGROUND: gastric contents, including duodenal fluid, are sometimes regurgitated into the esophagus, producing symptoms or complications that are collectively called gastroesophageal reflux disease. It can result in a specter of symptoms with or without tecidual injury. The gastroesophageal reflux disease can affect a heterogeneous group of patients, with different signals and symptoms in result of sensitivity to the exposition of the esophagus to the acid, perception to pain and involvement of the tissue.
OBJECTIVE: to define reflux and gastroesophageal reflux disease, describe diagnosis and treatment.
METHOD: a non systematic revision of national and international medical literature available on MEDLINE by means of search in the PubMed, referring to the years of 1966 the 2006. Over 600 papers had been found and 162 had been selected to compose this revision. This review article contains two parts. This is the second one and describes management (diagnostic and treatment) of gastro-oesophageal reflux disease in children.
CONCLUSIONS: gastroesophageal reflux is common in the pediatric population. In most cases a good history and detailed physical examination is all we need to confirm the diagnosis. The need of laboratorial tests applies to those patients with extra digestive manifestations and when anatomic abnormalities are suspected. Clinical treatment resolves most of the cases.
Keywords: Gastroesophageal Reflux, Review Literature, Child, Diagnosis
INTRODUÇÃO
O termo doença do refluxo gastroesofágico sintomática refere-se aqueles pacientes que se apresentam com os sintomas pépticos (pirose e regurgitação), com ou sem evidência endoscópica de esofagite. Os pacientes mais difíceis de serem abordados, tanto no diagnóstico como no tratamento, são aqueles que apresentam grande sintomatologia, mas sem evidência de lesão tecidual do esôfago (doença do refluxo gastroesofágico não erosiva) e aqueles com sintomas ditos extra digestivos, ou refluxo oculto1,2 e com mínimas alterações da motilidade esofágica3. É exatamente este grupo de pacientes em que será necessário a utilização de métodos diagnósticos. Executar uma endoscopia pode identificar o paciente como tendo a doença do refluxo não erosiva ou uma esofagite erosiva, ou ainda um esôfago de Barrett. A monitoração do pH esofágico pode avaliar a resposta terapêutica e determinar a exposição do esôfago ao ácido4.
Os objetivos do tratamento da doença do refluxo gastroesofágico sintomática é controlar sintomas e melhorar a qualidade de vida. Uma avaliação clínica do paciente pode identificar características clínicas importantes, tais como os sintomas atípicos e extra-esofágicos para os quais os agentes inibidores da secreção ácida tendem a ser menos eficazes4.
Apesar dos avanços no diagnóstico e no tratamento nas últimas décadas, esta desordem apresenta ainda muitos desafios5.
HISTÓRICO
Os Chineses herbicistas, quatro mil anos atrás, usavam líquido seminal e urina de recém nascidos para aliviar sintomas dispépticos.
No século primeiro, Caius Plínio tratava dispepsia com pó de corais e leite.
No século XVII, Paul de Aeginia tratava pacientes dispépticos com Kaolin, enquanto, no século XVI, Paracelsus defendia o uso de pó de pérolas.
No início do século XIX, Abercrombie, em Endinburgo, faz a seguinte sugestão: "O alimento deve ser ingerido em pequenas quantidades, leve na qualidade, e consistir principalmente ou inteiramente de farináceos e leite.... alguns benefícios podem ser obtidos por alguns medicamentos como o óxido de bismuto e ácido nítrico". No final do século XIX era mandatório o jejum prolongado.
No início do século XX, leite e antiácidos tornaram-se terapêuticas respeitadas, e Bertran e Sippy, em 1915, elaboraram uma dieta altamente restritiva, que melhorava os pacientes. Esta e outras dietas mantiveram-se como conduta principal até estarem disponíveis o tratamento com antagonistas dos receptores H2, nos anos 70, e posteriormente, nos anos 90, os inibidores da bomba de prótons.
O tratamento cirúrgico foi proposto inicialmente por Allison, em 1948. O mesmo Allison, 25 anos após, mostrou recidiva de refluxo gastroesofágico em 49% dos casos operados por ele. A primeira técnica para doença do refluxo gastroesofágico é a fundoplicatura, atribuída a Rudolph H. Nissen. Outras variações dessa técnica foram descritas por Rosetti-Heller e Donahue e Bombeck.
Os resultados não eram satisfatórios no período de 1949 a 1955. A cirurgia laparoscópica, introduzida por Geages (Canadá) e Dallemagne (Bélgica) em 1991, fez renascer o interesse pela correção cirúrgica do refluxo gastroesofágico.
Os cirurgiões adotaram novamente esse procedimento, infelizmente, em algumas circunstâncias, sem o adequado treinamento e com pouca atenção às indicações6.
DIAGNÓSTICO
Na investigação do refluxo gastroesofágico, três tipos de testes são freqüentemente utilizados7:
1. Avaliação de sintomas através de questionários7,8.
2. Testes para quantificar o refluxo, como pHmetria convencional de 24 horas, cintigrafia e impedância esofágica.
3. Teste para quantificar a inflamação (endoscopia alta com biópsia).
A grande maioria dos pacientes com doença do refluxo gastroesofágico, principalmente no primeiro ano de vida, quando é maior a prevalência, podem ser diagnosticados somente com uma boa história clínica9.
Irritabilidade, choro constante com ou sem vômitos, dor abdominal ou retroesternal, além de dificuldade em ganhar peso, são queixas freqüentemente encontradas.
Apesar da importância dos sintomas para se identificar pacientes com refluxo gastroesofágico, os questionários precisam ser melhor avaliados em termos de acurácia diagnóstica para que possam ser aplicados no aprimoramento do diagnóstico e na recomendação do tratamento específico10,11.
Episódios curtos de refluxo podem acontecer após a ingestão de alimentos.
Isso faz com que a seriografia e a cintigrafia sejam pouco específicas para o diagnóstico da doença. Em estudo retrospectivo com 169 crianças, para se comparar a pHmetria convencional de 24 horas com a seriografia, a pHmetria detectou refluxo em 89% dos casos, com baixa incidência de falsos negativos (7%). A seriografia (Figura 1, 2 e 3) apresentou baixa sensibilidade (43%) e uma alta incidência de falsos negativos (48%). A seriografia, realizada em 344 pacientes saudáveis com vômitos crônicos, demonstrou anormalidades anatômicas em 0,6% dos pacientes. A baixa acurácia da seriografia para o refluxo gastroesofágico, principalmente em lactentes, a alta freqüência de refluxo gastroesofágico não patológico nesse grupo etário e a alta taxa de tratamento conservador, sugerem fortemente que a decisão clínica não deve ser baseada na demonstração radiológica de refluxo12.
A seriografia está indicada, portanto, quando se pretende identificar anormalidades anatômicas13.
A monitoração contínua do pH esofágico (pHmetria convencional de 24 horas) foi introduzida em 1974 por Johnson e DeMeester14 (Figura 4 e 5).
A técnica do monitoramento do pH de 24 horas foi modificada para se poder avaliar o refluxo gastroesofágico em lactentes e crianças. Esse teste é objetivo, preciso e sensível, quando comparado a estudos contrastados, endoscopia e biópsia esofágica. A pHmetria avalia indiretamente a maturação esfincteriana, doença pulmonar e a influência da posição corpórea15. A pHmetria convencional ambulatorial é um teste diagnóstico útil para o seguimento do tratamento.
Permite a documentação de refluxos gastroesofágicos ácidos e a correlação com os sintomas respiratórios16,17.
A pHmetria convencional de 24 horas foi considerada como o padrão ouro para o diagnóstico de doença do refluxo gastroesofágico18. No entanto esse teste só mede os refluxos ácidos na parte distal do esôfago (3 a 5 cm do esfíncter inferior do esôfago). Hoje é conhecida a alta prevalência de doença do refluxo gastresofágico não erosiva, a pirose retro esternal funcional associada a pHmetria esofágica convencional normal e o grande número de pacientes que não respondem ao tratamento com inibidores de bomba de prótons. O foco da pHmetria tem sido terço inferior do esôfago. O interesse no estudo da doença do refluxo gastresofágico se expandiu para todo o esôfago. A impedância esofágica combinada com a pHmetria, permite a detecção não só de refluxos ácidos, como refluxos fracamente ácidos e refluxos alcalinos e promete se tornar uma ferramenta importante, particularmente para diagnosticar o refluxo gastresofágico no período pós prandial e em pacientes com sintomas persistentes em uso de inibidores de bomba de prótons19,20. Pouco se publicou até o momento sobre essa técnica em crianças. Ogumola et al, em 2003, apresentaram no 68º Encontro Científico do Colégio Americano de Gastroenterologia um trabalho em que a impedância não parece oferecer informações diagnósticas adicionais, quando comparada com a tradicional monitoração de 24 horas do pH esofágico21. Park et al, em 2005, afirmam que as limitações da impedância incluem a complexidade na interpretação dos traçados e a falta de dados na população doente.
Entretanto com a continua melhora do software e o aumento do número de estudos em diferentes populações irão no futuro diminuir essas limitações22,23. Com o conhecimento atual pode-se supor que a pHmetria convencional de 24 horas não deva ser mais o padrão ouro. No entanto ainda é o teste mais acessível para se estudar o refluxo gastroesofágico.
A pHmetria convencional de 24 horas não é indicada em crianças com sintomas simples de refluxo.
Indicações de pHmetria e/ou\Impedância combinada com pHmetria24:
1. Refluxo gastroesofágico cujo diagnóstico é incerto, sem resposta ao tratamento.
2. Quando cirurgia está sendo cogitada.
3. Crianças em que há dúvida na conduta terapêutica.
4. Suspeita de refluxo oculto.
5. Dificuldade em controlar doença respiratória (alta ou baixa).
6. Apnéia sem explicação.
7. Avaliação do sucesso de cirurgia.
A pHmetria pode ser realizada com vários canais (de um a quatro - dependendo do equipamento utilizado). A pHmetria esofágica com dois canais, teoricamente, é indicada em pacientes com doenças respiratórias crônicas. No entanto, a monitoração do pH da faringe e do esôfago proximal, ainda não foi validada25. Quando realizada com dois canais, não se conseguiu avaliar a gravidade dos sintomas ou sinais do refluxo na laringe. Somente os sintomas de dor retro esternal tiveram correlação com refluxo esofágico e laringofaríngeo26.
A utilização de pHmetria com dois sensores, sendo um proximal, ainda é controversa. Em 1981, um dos primeiros estudos que buscaram associar refluxo proximal, em pacientes pediátricos com pneumonias de repetição e apnéia, não encontrou diferença entre os dois canais27. Em dois estudos publicados em 2004, utilizando-se dois canais (proximal e distal) em adultos, demonstrou-se uma maior exposição de ácido no canal proximal nos pacientes com sintomas respiratórios25,28. Em outro estudo, também publicado em 2004 e onde se utilizou sondas especiais que permitiam o monitoramento simultâneo da nasofaringe e do esôfago proximal e distal, não foram encontrados episódios de refluxo faríngeo em pacientes com sinusites de repetição, apesar de um grande número apresentar pHmetrias esofágicas positivas para refluxos ácidos. Em pacientes com sibilância crônica, a oximetria percutânea associada à pHmetria pode ser útil para se estabelecer uma associação entre os episódios de refluxo e os sintomas respiratórios29.
Tratamento
A maior parte dos casos de refluxo funcional não necessita de tratamento específico18. Na ausência de erosões esofágicas, o objetivo do tratamento do refluxo gastroesofágico é aliviar os sintomas do paciente5.
Terapia postural e Fórmulas engrossadas
A maioria dos pacientes com Refluxo Gastroesofágico reflui na posição ereta.
Somente pacientes com esofagite complicada têm significante refluxo nas 2 posições. Para pacientes com doença grave, medidas posturais não são necessárias30.
Em prematuros de muito baixo peso, o decúbito ventral promove uma redução significativa do número e da duração dos episódios de refluxo ácido, enquanto o decúbito dorsal promove aumento31. No entanto, o decúbito ventral pode estar associado à "Síndrome da Morte Súbita" e somente é recomendado em crianças com refluxo grave32. Essa associação é controversa e necessita de outros estudos para sua comprovação33,34.
A posição parece ser mais importante que a viscosidade da dieta. O decúbito ventral parece ser a posição ideal para tratar pacientes com sintomas de pneumonia e apnéia. No entanto, a combinação entre dieta espessada e decúbito ventral parece ser a melhor27. Posição de decúbito ventral com cabeceira elevada em 30º é superior à posição de decúbito dorsal ou em pé, enquanto pacientes estavam acordados ou dormindo29.
Leite engrossado foi efetivo em diminuir regurgitações em pacientes com refluxo gastroesofágico não complicado, sendo que fórmulas caseiras também diminuíram os sintomas, porém desencadearam um ganho ponderal acima do desejado35,36,37,38,39. Em uma revisão sistemática da literatura sobre refluxo gastroesofágico, episódios de vômitos e pH intra-esofágico, Carroll et al. relatam que muitas medidas comumente utilizadas para tratar a doença do refluxo gastroesofágico em lactentes não apresentavam eficácia comprovada.
Apesar de fórmulas espessadas não diminuírem refluxos ácidos, elas podem ter uma "ação cosmética", reduzindo os vômitos40.
Drogas pró cinéticas
Foram amplamente utilizadas na década de 80 em crianças com sintomas de refluxo gastroesofágico. Sua eficácia nunca foi comprovada41,42,43,44. A exemplo da cisaprida, que foi retirada do mercado por aumentar o intervalo QT no eletrocardiograma, outros agentes pró cinéticos também podem provocar este efeito indesejável45. A metroclopramida e seus derivados são drogas eminentemente anti eméticas, com baixíssimo efeito pró cinético e podem causar efeitos extra piramidais (abalos e crises convulsivas "like"). A domperidona que é um agonista puro da dopamina acelera o esvaziamento gástrico, mas apresenta muito pouco efeito sobre o resto do trato digestivo. Raramente provoca efeitos extra piramidais46. Portanto deve ser reservado para pacientes que apresentem retarde do esvaziamento gástrico como causa principal do refluxo gastroesofágico47,48.
Inibidores da Secreção
Ácida Gástrica Os inibidores de bomba de prótons revolucionaram, tanto em crianças como em adultos, o tratamento de desordens relacionadas ao ácido. Até o momento apenas Omeprazol e Lanzoprazol estão autorizados para uso em crianças49.
Ainda há necessidade de estudos para avaliar a eficácia e a segurança do uso de inibidores da bomba de prótons em crianças menores de um ano50.
Omeprazol parece ser seguro para tratamentos de curta duração em crianças.
Mais estudos são necessários para avaliar o uso por tempo prolongado, por não se saber o efeito da elevação crônica da gastrina em crianças. Em adultos, tem sido demonstrado segurança no uso por longo tempo51. A dose de omeprazol em crianças por Kg de peso é significativamente maior do que em adultos, especialmente entre 1 e 6 anos(0,7 a 1,4 mg/Kg/dia)49,52,53. Omeprazol em crianças é bem tolerado, altamente eficaz e seguro para o tratamento da esofagite erosiva e dos sintomas de refluxo gastroesofágico, incluindo para aquelas em que a cirurgia anti-refluxo e/ou outras medicações não obtiveram o resultado esperado. Em estudo duplo cego controlado com placebo, omeprazol melhorou significativamente a exposição de ácido no esôfago, mas não melhorou a irritabilidade de lactentes, que só melhorou com o tempo54.
Lanzoprazol é uma opção de tratamento para esofagite. É uma droga segura para uso em pediatria55. Após cinco dias de tratamento, lanzoprazol produziu um aumento significativo do pH intra gástrico médio. A cura é alcançada em quatro semanas em 80% dos pacientes56. A dose recomendada é de 15 mg/dia para crianças abaixo de 30Kg e de 30 mg para as maiores de 30 Kg55,56. O esopmeprazol também pode ser utçlizado em adolescentes em uma dose de 20 a 40 mg por dia52.
É importante lembrar que o suco gástrico é uma defesa importante quando se refere a agentes infecciosos comunitários.
O uso prolongado de inibidores da secreção ácida pode ter como conseqüência um sobrecrescimento bacteriano57 e o aumento do risco de crianças adquirirem gastrenterites e pneumonias comunitárias58.
O papel do ácido na doença do refluxo gastroesofágico é bem documentado.
Supressão completa da secreção ácida alcançada pelos inibidores de bomba de prótons também reduz o refluxo duodeno gastroesofágico. Entretanto, supressão ácida incompleta pode permitir exposição esofagiana aos ácidos biliares e potencializar a capacidade da bile em causar danos59.
Cirurgia
Fundoplicatura deve ser indicada para pacientes selecionados60. Em adultos, Spechler et al concluíram que a cirurgia anti-refluxo não deve ser indicada na suposição de que o paciente com doença do refluxo gastroesofágico não mais necessitará medicamentos antisecreção, ou de que o procedimento prevenirá o câncer entre aqueles com doença do refluxo gastroesofágico e esôfago de Barrett61.
Em crianças com paralisia cerebral a fundoplicatura tem sido largamente utilizada. Os principais sintomas que as levam à cirurgia são: dificuldade em ganhar peso, vômitos e pneumonias de repetição62. Nestas crianças a morbidade e mortalidade aumentam com a cirurgia de fundoplicatura63,64, devendo-se analisar atentamente as indicações.
Em estudo retrospectivo, Rothenberg et al. relatam experiência com mais de 1000 fundoplicaturas laparoscópicas de Nissen, realizadas em crianças, em um período de 10 anos, descrevendo complicações intraoperatórias de 0,26% e pós operatórias de 4%. Os resultados finais foram comparáveis aos obtidos com a cirurgia tradicional, mas com uma diminuição significativa na morbidade e no tempo de hospitalização65.
CONCLUSÃO
O refluxo gastroesofágico é de ocorrência comum na faixa de idade pediátrica.
refluxo não significa doença do refluxo gastroesofágico. A fisiopatologia é multifatorial, estando ligada a processos inflamatórios (liberação de citoquinas), alérgicos (alimentares ou respiratórios), a estímulos nervosos e a aspiração do conteúdo gástrico. A maioria dos casos pode ser diagnosticado com uma boa história clínica e um exame físico detalhado.
Exames laboratoriais são necessários particularmente nos casos de manifestações extra digestivas. A seriografia é pouca utilidade, servindo para avaliar a existência ou não de má formações no trato digestivo alto. A cintigrafia e a ultrassonografia podem ser utilizadas para avaliar o esvaziamento gástrico. A pHmetria apresenta limitações por só avaliar refluxos ácidos, mas ainda é o método mais simplis e eficiente para avaliação do refluxo ácido. A impedância esofágica associada a pHmetria deverá no futuro representar uma técnica importante não só para o diagnóstico como para entendermos melhor a fisiopatologia da Doença do refluxo. O tratamento é conservador (postural e/ou de mudança de hábitos) na maioria dos casos. Em crianças o uso de drogas pró cinéticas não parece trazer nenhum benefício, exceto quando há um retarde do esvaziamento gástrico. Drogas inibidoras da secreção gástrica como ranitidina, omeprazol ou lanzoprazol devem ser utilizadas quando há evidências de esofagite. A cirurgia (fundoplicatura) deve ser reservada para casos exepcionais onde há risco de morte.
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1 Kahrilas PJ. Diagnosis of symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2003;98:S15-23
2 Louis E, Jorissen P, Bastens B, DHaens G, Schoofs N, Burette A, et al. Atypical symptoms of GORD in Belgium: epidemiological features, current management and open label treatment with 40 mg esomeprazole for one month. Acta Gastroenterol Belg. 2006;69:203-8
3 Fass R, Achem SR, Harding S, Mittal RK, Quigley E. Review article: supra-oesophageal manifestations of gastro-oesophageal reflux disease and the role of night-time gastro-oesophageal reflux. Aliment Pharmacol Ther. 2004;20 Suppl 9:26-38
4 Quigley EM. Factors that influence therapeutic outcomes in symptomatic gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol. 2003;98:S24-30
5 Bytzer P. Goals of therapy and guidelines for treatment success in symptomatic gastroesophageal reflux disease patients. Am J Gastroenterol. 2003;98:S31-9
6 Modlin IM, Moss SF, Kidd M, Lye KD. Gastroesophageal reflux disease: then and now. J Clin Gastroenterol. 2004;38:390-402
7 Kleinman L, Rothman M, Strauss R, Orenstein SR, Nelson S, Vandenplas Y, et al. The infant gastroesophageal reflux questionnaire revised: development and validation as an evaluative instrument. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:588-96
8 Kleinman L, Revicki DA, Flood E. Validation issues in questionnaires for diagnosis and monitoring of gastroesophageal reflux disease in children. Curr Gastroenterol Rep. 2006;8:230-6
9 Suwandhi E, Ton MN, Schwarz SM. Gastroesophageal reflux in infancy and childhood. Pediatr Ann. 2006;35:259-66
10 Shaw M. Diagnostic utility of reflux disease symptoms. Gut. 2004;53 Suppl 4:iv25-7
11 Stanghellini V. ReQuest-- the challenge of quantifying both esophageal and extra-esophageal manifestations of GERD. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2004;18 Suppl:27-30
12 Simanovsky N, Buonomo C, Nurko S. The infant with chronic vomiting: the value of the upper GI series. Pediatr Radiol. 2002;32:549-50;discussion 551
13 Al-Khawari HA, Sinan TS, Seymour H. Diagnosis of gastro-oesophageal reflux in children. Comparison between oesophageal pH and barium examinations. Pediatr Radiol. 2002;32:765-70
14 Halpern LM, Jolley SG, Tunell WP, Johnson DG, Sterling CE. The mean duration of gastroesophageal reflux during sleep as an indicator of respiratory symptoms from gastroesophageal reflux in children. J Pediatr Surg. 1991;26:686-90.
15 Dhillon AS, Ewer AK. Diagnosis and management of gastro-oesophageal reflux in preterm infants in neonatal intensive care units. Acta Paediatr. 2004;93:88-93
16 Simpson WG. Gastroesophageal reflux disease and asthma. Diagnosis and management. Arch Intern Med. 1995;155:798-803
17 Sharma BK, et a. Adult asthma and gastroesophageal reflux (GER) - The effect of omeprazole and domperidone therapy on asthma in adult asthmatics with GER. Am J Gastroenterol. 2003;98:S33
18 Beatti RM. Diagnosis and Management of gastro-oesophageal reflux. Current Pediatrics. 2001;11:269-275
19 Emerenziani S, Sifrim D. New developments in detection of gastroesophageal reflux. Curr Opin Gastroenterol. 2005;21:450-3
20 Del Buono R, Wenzl TG, Rawat D, Thomson M. Acid and nonacid gastro-oesophageal reflux in neurologically impaired children: investigation with the multiple intraluminal impedance procedure. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006;43:331-5
21 Ogunmola N, Gerios A, Wyllie R, Steffen R. Prolonged Multi-Channel, Intraluminal Impedance and pH measurement for the detection of gastroeophageal reflux in Frequently fed Infants: A comparison od acid and formula Feedings. Am J Gastroenterol. 2003;98:S1
22 Park W, Vaezi MF. Esophageal impedance recording: clinical utility and limitations. Curr Gastroenterol Rep. 2005;7:182-9
23 Rosen R, Lord C, Nurko S. The sensitivity of multichannel intraluminal impedance and the pH probe in the evaluation of gastroesophageal reflux in children. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4:167-72
24 Condino AA, Sondheimer J, Pan Z, Gralla J, Perry D, OConnor JA. Evaluation of gastroesophageal reflux in pediatric patients with asthma using impedance-pH monitoring. J Pediatr. 2006;149:216-9
25 Kauer WK, Stein HJ, Mobius C, Siewert JR. Assessment of respiratory symptoms with dual pH monitoring in patients with gastro- oesophageal reflux disease. Br J Surg. 2004;91:867-71
26 Noordzij JP, Khidr A, Desper E, Meek RB, Reibel JF, Levine PA. Correlation of pH probe- measured laryngopharyngeal reflux with symptoms and signs of reflux laryngitis. Laryngoscope. 2002;112:2192-5
27 Ramenofsky ML, Leape LL. Continuous upper esophageal pH monitoring in infants and children with gastroesophageal reflux, pneumonia, and apneic spells. J Pediatr Surg. 1981;16:374-8.
28 Longhini A, Franzini M, Kazemian AR, Munarini G, Marcolli G. [Gastroesophageal reflux and laryngopharyngeal disorders: pH-metric essay of the acid exposure of the proximal and distal esophagus]. Minerva Chir. 2004;59:337-45
29 Meyers WF, Herbst JJ. Effectiveness of positioning therapy for gastroesophageal reflux. Pediatrics. 1982;69:768-72.
30 Ouatu-Lascar R, Lin OS, Fitzgerald RC, Triadafilopoulos G. Upright versus supine reflux in gastroesophageal reflux disease. J Gastroenterol Hepatol. 2001;16:1184-90
31 Mezzacappa MA, Goulart LM, Brunelli MM. Influência dos decúbitos dorsal e ventral na monitorização do pH esofágico em recem-nascidos de muito baixo peso. Arq Gastroenterol. 2004;41:42-8
32 Faure C, Leluyer B, Aujard Y, de Bethmann O, Bedu A, Briand E, et al. Sleeping position, prevention of sudden death syndrome and gastroesophageal reflux. Arch Pediatr. 1996;3:598-601
33 McLean WH, Irvine AD, Hamill KJ, Whittock NV, Coleman-Campbell CM, Mellerio JE, et al. An unusual N-terminal deletion of the laminin alpha3a isoform leads to the chronic granulation tissue disorder laryngo-onychocutaneous syndrome. Hum Mol Genet. 2003;12:2395-409
34 Thach BT. Sudden infant death syndrome: can gastroesophageal reflux cause sudden infant death? Am J Med. 2000;108 Suppl 4a:144S- 148S
35 Garcia-Aranda JA, Martinéz-De-Castro GT, Juaréz-Acosta N, Udaeta-Mora E, Worona- Dibner L. Evaluación de dos dietas en lactentes con reflujo gastroesofágico no patológico. Bol Méd Hosp Infant Méx. 2002;59:211-220
36 Junqueira JCF, Penna FJ. Refluxo gastroesofágico e doenças respiratórias: verdade ou ficção? Pulmão RJ. 2005;14:277-282
37 Vandenplas Y, Lifshitz JZ, Orenstein S, Lifschitz CH, Shepherd RW, Casaubon PR, et al. Nutritional management of regurgitation in infants. J Am Coll Nutr. 1998;17:308-16
38 Xinias O, Spiroglou K, Dermertzidou V, Karatza E, Panteliadis C. An Antiregurgitation Milk Formula in the Management of Infants with Mild Moderate Gastroesophageal Reflux. Curr Therap Research. 2003;64:270-278
39 Miyazawa R, Tomomasa T, Kaneko H, Morikawa A. Effect of locust bean gum in antiregurgitant milk on the regurgitation in uncomplicated gastroesophageal reflux. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;38:479-83
40 Carroll AE, Garrison MM, Christakis DA. A systematic review of nonpharmacological and nonsurgical therapies for gastroesophageal reflux in infants. Arch Pediatr Adolesc Med. 2002;156:109-13
41 Walner DL, Stern Y, Gerber ME, Rudolph C, Baldwin CY, Cotton RT. Gastroesophageal reflux in patients with subglottic stenosis. Arch Otolaryngol Head Neck Surg. 1998;124:551-5.
42 Pritchard DS, Baber N, Stephenson T. Should domperidone be used for the treatment of gastro-oesophageal reflux in children? Systematic review of randomized controlled trials in children aged 1 month to 11 years old. Br J Clin Pharmacol. 2005;59:725-9
43 Cezard JP. Managing gastro-oesophageal reflux disease in children. Digestion. 2004;69 Suppl 1:3-8
44 Ramirez B, Richter JE. Review article: promotility drugs in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Ther. 1993;7:5-20
45 Rocha CM, Barbosa MM. QT interval prolongation associated with the oral use of domperidone in an infant. Pediatr Cardiol. 2005;26:720-3
46 Pellegrino M, Sacco M, Lotti F. Extrapyramidal syndrome caused by moderate overdosage of domperidone. Description of a case. Pediatr Med Chir. 1990;12:205-6
47 Bines JE, Quinlan JE, Treves S, Kleinman RE, Winter HS. Efficacy of domperidone in infants and children with gastroesophageal reflux. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1992;14:400-5
48 May B, Greving I. Pharmacologic and clinical differentiation of prokinetic drugs. Leber Magen Darm. 1996;26:193-8
49 Hassall E. Decisions in diagnosing and managing chronic gastroesophageal reflux disease in children. J Pediatr. 2005;146:S3-12
50 Colletti RB, Christie DL, Orenstein SR. Statement of the North American Society for Pediatric Gastroenterology and Nutrition (NASPGN). Indications for pediatric esophageal pH monitoring. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1995;21:253-62.
51 Klinkenberg-Knol EC, Nelis F, Dent J, Snel P, Mitchell B, Prichard P, et al. Long-term omeprazole treatment in resistant gastroesophageal reflux disease: efficacy, safety, and influence on gastric mucosa. Gastroenterology. 2000;118:661-9
52 Li J, Zhao J, Hamer-Maansson JE, Andersson T, Fulmer R, Illueca M, et al. Pharmacokinetic properties of esomeprazole in adolescent patients aged 12 to 17 years with symptoms of gastroesophageal reflux disease: A randomized, open-label study. Clin Ther. 2006;28:419-27
53 Iacono G, Carroccio A, Montalto G, Cavataio F, Lorello D, Soresi M, et al. [Evaluation of the effectiveness of cisapride in the treatment of gastroesophageal reflux]. Minerva Pediatr. 1992;44:613-6.
54 Moore DJ, Tao BS, Lines DR, Hirte C, Heddle ML, Davidson GP. Double-blind placebocontrolled trial of omeprazole in irritable infants with gastroesophageal reflux. J Pediatr. 2003;143:219-23
55 Fiedorek S, Tolia V, Gold BD, Huang B, Stolle J, Lee C, et al. Efficacy and safety of lansoprazole in adolescents with symptomatic erosive and non-erosive gastroesophageal reflux disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005;40:319-27
56 Croom KF, Scott LJ. Lansoprazole: in the treatment of gastro-oesophageal reflux disease in children and adolescents. Drugs. 2005;65:2129-35;discussion 2136-7
57 Boyle JT. Acid secretion from birth to adulthood. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003;37 Suppl 1:S12-6
58 Canani RB, Cirillo P, Roggero P, Romano C, Malamisura B, Terrin G, et al. Therapy with gastric acidity inhibitors increases the risk of acute gastroenteritis and communityacquired pneumonia in children. Pediatrics. 2006;117:e817-20
59 Todd JA, de Caestecker J, Jankowski J. Gastroesophageal reflux disease and bile acids. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2003;36:172-4
60 Di Lorenzo C, Orenstein S. Fundoplication: friend or foe? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2002;34:117-24
61 Spechler SJ. Acid suppression therapy for Barretts esophagus. Eur J Surg Suppl. 2001;78-81
62 Schatzlein MH, Ballantine TV, Thirunavukkarasu S, Fitzgerald JF, Grosfeld JL. Gastroesophageal reflux in infants and children. Diagnosis and management. Arch Surg. 1979;114:505-10.
63 Lasser MS, Liao JG, Burd RS. National trends in the use of antireflux procedures for children. Pediatrics. 2006;118:1828-35
64 Cheung KM, Tse HW, Tse PW, Chan KH. Nissen fundoplication and gastrostomy in severely neurologically impaired children with gastroesophageal reflux. Hong Kong Med J. 2006;12:282-8
65 Rothenberg SS. The first decades experience with laparoscopic Nissen fundoplication in infants and children. J Pediatr Surg. 2005;40:142-6;discussion 147