Relato de caso

 

 Submetido: 08/09/2024

 Aprovado: 05/05/2025

 

DOI: http://dx.doi.org/10.31365/issn.2595-1769.2026.0344

 

Síndrome De Angelman: Uma Causa Genética De Ausência De Linguagem E Ataxia Na Infância – Relato De Caso

Angelman Syndrome: A Genetic Cause Of Absent Speech And Ataxia In Childhood – Case Report

Síndrome De Angelman: Causa Genética De Ausencia De Lenguaje Y Ataxia En La Infancia - Informe De Caso

 

Gleyson da Cruz Pinto^1,2,4

Suely Rodrigues dos Santos^3,5

 

¹ Universidade Federal do Rio de Janeiro, Genética Médica - Rio de Janeiro - Rio de Janeiro – Brasil

² Universidade do Grande Rio, Genética Médica - Duque de Caxias - Rio de Janeiro – Brasil

³ Universidade Federal do Estado do Rio de Janeiro, Laboratório de Citogenética - Rio de Janeiro – Brasil

⁴ORCID: https://orcid.org/0000-0001-8386-3554

⁵ORCID: https://orcid.org/0009-0000-8111-7777

 

Autor correspondente:

Gleyson da Cruz Pinto

E-mail: g22cruz@gmail.com

 

RESUMO

Introdução: A síndrome de Angelman (AS; OMIM #105830) é um raro distúrbio do neurodesenvolvimento caracterizada clinicamente por atraso grave no desenvolvimento neuropsicomotor (DNPM), deficiência intelectual grave, ataxia de marcha e/ou incoordenação dos membros, ausência de linguagem e comportamento feliz que inclui risos desmotivados e excessivos. Ocorre por erro na informação genética proveniente da mãe (imprinting genético), com perda da expressão de genes do locus 15q11.2–q13 de origem materna; deleção do locus 15q11.2–q13 materna, dissomia uniparental paterna do cromossomo 15 ou por variante patogênica em heterozigose do gene UBE3A. A incidência estimada da AS é de 1:12.000 a 1:24.000 nascimentos. Objetivo: Relatar uma criança com diagnóstico de AS. Descrição do Caso: Masculino, 4 anos. Referido por atraso global do DNPM. Evoluiu com ausência de fala, ataxia de marcha e risos desmotivados. Filho único de casal não consanguíneo, saudável e sem histórico de outros casos semelhantes, malformações ou doenças genéticas na família. Discussão: O probando apresenta o fenótipo típico da AS, sendo confirmados o diagnóstico e o mecanismo genético através de exames moleculares de MLPA e Array-CGH, respectivamente.

Palavras-chave: Síndrome de Angelman; Imprinting Genômico; Ataxia; Ausência de Fala.

 

ABSTRACT

Introduction: Angelman syndrome (AS; OMIM #105830) is a rare neurodevelopmental disorder characterized by severe developmental delay and severe intellectual disability, gait ataxia and/or limb incoordination, absence of language, and happy behavior that includes unmotivated and excessive laughter. It occurs due to imprinting defects with loss of gene expression at the 15q11.2-q13 locus of maternal origin; maternal deletion of 15q11.2-q13, paternal uniparental disomy of 15q11.2-q13 or a heterozygous pathogenic variant in UBE3A. The incidence of AS is 1:12,000 to 1:24,000 births. Objective: Report a child diagnosed with AS. Case Description: Male, 4 years old. Referred due to global developmental delay. Absent speech, gait ataxia and paroxysmal laughter. The only child of healthy, non-consanguineous couple, with no family history of other similar cases, malformations or genetic diseases. Discussion: The proband presented the typical AS phenotype, and the diagnosis and genetic mechanism were confirmed through molecular MLPA and Array-CGH, respectively.

Keywords: Angelman Syndrome; Genomic Imprinting; Ataxia; Absent Speech.

 

RESUMEN

Introducción: El síndrome de Angelman (SA; OMIM #105830) es un trastorno poco frecuente del neurodesarrollo que se caracteriza clínicamente por un retraso grave en el desarrollo neuropsicomotor (NPMD), discapacidad intelectual grave, ataxia de la marcha y/o incoordinación de las extremidades, ausencia de lenguaje y comportamiento alegre que incluye risa desmotivada y excesiva. Se produce debido a un error en la información genética de la madre (impronta genómica), con pérdida de expresión de genes del locus 15q11.2-q13 de origen materno; deleción del locus materno 15q11.2-q13, disomía uniparental paterna del cromosoma 15 o por una variante patogénica heterocigótica del gen UBE3A. La incidencia estimada de SA es de 1:12.000 a 1:24.000 nacimientos. Objetivo: Informar sobre el caso de un niño con diagnóstico de SA. Descripción del caso: Niño de 4 años. Derivado por retraso global en NPMD. El paciente presentó ausencia de habla, ataxia de la marcha y risa desmotivada. Hijo único de una pareja sana, non consanguínea, sin antecedentes familiares de casos similares, malformaciones ni enfermedades genéticas. Disción: El probando presenta el fenotipo típico de SA, con diagnóstico y mecanismo genético confirmados mediante pruebas moleculares con MLPA y Array-CGH, respectivamente.

Palabras clave: Síndrome de Angelman; Impronta Genómica; Ataxia; Ausencia del Habla.            

 

Introdução

 

A síndrome de Angelman (AS; OMIM #105830) foi descrita pela primeira vez em 1965 por Harry Angelman, pediatra britânico que relatou três crianças que apresentavam deficiência intelectual grave, ausência de linguagem, excesso de risos desmotivados e movimentos atáxicos, denominadas por ele como “puppet children” (criança marionete).¹ Em 1967, Bower e Jeavons descreveram duas crianças cujas características clínicas incluíam atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, deficiência intelectual grave, hipotonia, ataxia, epilepsia, ausência de linguagem e face característica com mandíbula grande e boca entreaberta.² Apenas em 1982 o termo “puppet children” foi substituído por síndrome de Angelman, pois o nome inicial era considerado pejorativo para o paciente e seus familiares.³

A AS é um raro distúrbio do neurodesenvolvimento, de causa genética, que ocorre devido à perda de função, da cópia materna, do gene UBE3A (UBE3A – OMIM *601623 – Ubiquitin-Protein Ligase E3A – locus 15q11.2)⁴ responsável por codificar uma proteína que funciona tanto como uma ligase E3 na via do proteassoma da ubiquitina quanto como um coativador transcricional. O gene UBE3A está sujeito à impressão genômica, com expressão preferencial materna específica no cérebro e, mais especificamente, em neurônios, mas não ocorre nas células da glia.⁵ A AS tem incidência estimada entre 1:12.000 a 1:24.000 nascimentos.⁶ No Brasil, os autores não encontraram dados epidemiológicos referentes à AS.

A etiologia da AS não ocorre de forma mendeliana, sendo explicada através de quatro mecanismos moleculares distintos, que implicam diretamente o aconselhamento genético e risco de recorrência, todos envolvendo a perda da expressão do gene UBE3A de origem materna: (1) Deleção da região 15q11.2–q13 do cromossomo materno, ocorrendo em aproximadamente 70% dos casos,⁷ (2) Dissomia uniparental paterna do cromossomo 15, ocorrendo o padrão de imprinting[a] em ambas as regiões críticas dos cromossomos 15 de herança paterna, 2 a 3 % dos casos e, consequentemente, o gene UBE3A não é expresso, representa aproximadamente 2% dos casos⁷, (3) Erros de imprinting na região 15q11.2-q13, do cromossomo 15 de herança materna, promovendo a não expressão do gene UBE3A, ocorre entre 2 a 3% dos casos^7,8 e (4) Variante patogênica em heterozigose do gene UBE3A de herança materna, ocorrendo em aproximadamente 10% dos casos.⁷

A AS é caracterizada por manifestações clínicas que incluem, principalmente, atraso grave no desenvolvimento neuropsicomotor (DNPM), deficiência intelectual grave, ataxia de marcha e/ou incoordenação dos membros, ausência de linguagem e comportamento feliz que inclui risos desmotivados e excessivos.^1,9,10 Além disso, microcefalia, convulsões e distúrbios do sono são bastante comuns.^11,12 Outros achados que também podem ser observados são transtorno do espectro autista (TEA), hiperatividade, estrabismo, macrostomia, dentes espaçados, boca entreaberta, língua protusa, prognatismo, sialorreia, problemas alimentares, hipotonia durante a infância, escoliose, constipação, atração/fascínio por água.⁹ Em relação aos seus familiares, podem ocorrer hipopigmentação da pele, cabelos e olhos claros, nos casos em que há deleção cromossômica, levando à haploinsuficiência do gene OCA2 (localizado próximo ao gene UBE3A), o gene OCA2 é responsável por codificar uma proteína envolvida no metabolismo da tirosina que está relacionada ao desenvolvimento da pigmentação da pele, cabelos e íris.^13,14

O objetivo deste estudo é relatar uma criança com diagnóstico de AS.

 

Descrição do caso

 

Probando – masculino, 4 anos de idade. Referido ao serviço de Genética Médica aos 3 anos e 11 meses de idade, pela Clínica da Família, por atraso global do desenvolvimento neuropsicomotor.

É filho único de casal não consanguíneo, saudável e sem histórico de outros casos semelhantes, malformações ou doenças genéticas na família. Mãe com 37 anos à época da gestação. Gesta I, Para I. Gestação sem intercorrências e oito consultas de pré-natal. Nega exposição a agentes teratogênicos conhecidos. Parto cesáreo na 37^a semana, sem asfixia perinatal (índice de Apgar¹⁵ 8/9 no primeiro e quinto minuto, respectivamente). Pesou 2.380g (abaixo do p10), mediu 47cm (entre p3 e p15), perímetro cefálico 34cm (entre p15 e p50). Pequeno para Idade Gestacional.¹⁶ Sem intercorrências perinatais. Triagens neonatais normais. Alta da maternidade com 72 horas de vida.

Aos 15 meses de idade, os pais reportaram ao pediatra que o probando não falava e não andava sendo então encaminhado a neuropediatria e otorrinolaringologia.

Exame físico e morfológico na primeira avaliação, na Genética, apresentava estatura normal (p50), normocefalia (entre p15 e p50). Hipotonia. Cabelos pretos e encaracolados, fronte ampla, hipertricose em fronte, sinófris, cílios longos, epicanto, base nasal quadrada, ponte nasal deprimida, filtro curto, macrostomia com boca entreaberta, lábios grossos e evertidos, dentes espaçados, sialorreia, prognatismo, risos desmotivados (Figura 1). Marcha atáxica e na ponta dos pés, instável, em posição de flexão dos punhos e cotovelos. Ausência de linguagem, hiperatividade e facilmente excitável, TEA, alterações do ciclo sono-vigília, fascínio por água e papel amassado.

 

Figura 1 - Fotos do probando – fronte ampla, hipertricose em fronte, sinófris, filtro curto, lábios grossos e evertidos (A). Macrostomia, boca entreaberta, dentes espaçados, sialorreia (B).

 

Exames complementares: ressonância magnética de crânio, coluna cervical, coluna torácica e coluna lombossacra normais. Eletroencefalograma, potencial evocado de tronco encefálico, ecocardiograma e ultrassonografia de abdome total normais. Cromatografia de aminoácidos normais. Cariótipo 46, XY ²⁰. Pesquisa molecular para síndrome do X-frágil negativo. Hibridização genômica comparativa de array (array-CGH)[b] de sangue periférico revelou deleção de 2.068kb na região 15q11.2-q12 ou arr 15q11.2-q12 (24141964_26210817)x1 abrangendo 101 genes, incluindo o gene UBE3A. Análise de metilação através da técnica de MLPA[c] (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification) da região 15q11.2 de sangue periférico revelou padrão de metilação alterado, detectando somente o alelo não metilado, desta forma confirmando a presença do alelo paterno e ausência do alelo materno na região cromossômica analisada.

 

Discussão

 

O Quadro 1 contém o fenótipo descrito da AS correlacionados com o fenótipo do probando, que obteve achados positivos em mais de 50% dos parâmetros, uma criança com atraso do DNPM, ausência de fala, ataxia de marcha, posição típica de flexão dos punhos e cotovelos, risos desmotivados e dismorfias faciais características da AS. Por outro lado, o probando não apresenta hipopigmentação da pele, cabelos e íris que é relatado na literatura como observado apenas nos casos de deleção, mecanismo molecular identificado no probando. No presente estudo, entretanto, a deleção não envolveu o gene OCA2 (OCA2 – OMIM *611409 – Melanosomal Transmembrane Protein – locus 15q12-q13.1) responsável por codificar uma proteína que corresponde ao mutante de camundongo "diluição de olhos rosados" (p). A proteína desempenha papel na regulação do pH dos melanossomas.¹⁷

 

Quadro 1 – Fenótipo da síndrome Angelman conforme o “Clinical Synopsis” do OMIM, correlacionado com o fenótipo do probando

 

Fenótipo	Probando
Obesidade (crianças mais velhas)	NO
Dismorfias faciais (Cabeça e Pescoço) Microcefalia pós natal Braquicefalia Occipital plano Sulco occipital Prognatismo Estrabismo Hipopigmentação ocular Erros de refração (astigmatismo, hipermetropia, miopia) Macrostomia Língua protrusa Sialorreia Dentes espaçados	- - - - + - - NO + - + +
Escoliose	NO
Hipopigmentação da pele (observada apenas em casos de deleção)	-
Neurológico (Sistema Nervoso Central) Atraso no DNPM Deficiência intelectual grave Ausência de fala Ataxia com movimentos bruscos dos braços Marcha com base alargada Desajeitado, instabilidade Tremor de membros Hipotonia Convulsões Hiperreflexia Posição típica de flexão dos punhos e cotovelos Alteração do ciclo sono-vigília Alteração eletroencefalográficas Atrofia cortical leve identificada em Tomografia ou Ressonância	+ + + + + + - + - - + + - -
Neurológico (Psiquiátrico e Comportamental) Risos desmotivados Facilmente excitável Atração/fascinação por água Atração/fascinação por itens amassados (papel, plástico)	+ + + +

              Legenda: Não observado (NO), Presente (+), Ausente (-).      

 

A AS é um raro distúrbio do neurodesenvolvimento e geralmente ocorre como resultado de uma alteração genética de novo, ou seja, um caso esporádico.¹⁸ Desta forma, os autores enfatizam que a suspeita clínica de AS deve ser considerada pelos pediatras diante de todas as crianças que apresentam quadro clínico com atraso do DNPM, deficiência intelectual, ausência de linguagem, ataxia de marcha, convulsões e alterações comportamentais como risos desmotivados, TEA e/ou hiperatividade. Considerando que o pediatra é, na maioria das vezes, o primeiro profissional médico a avaliar crianças com AS, é fundamental que esteja atento aos sinais clínicos sugestivos da síndrome. Dada a relevância do diagnóstico precoce da síndrome de Angelman para o manejo clínico e terapêutico, é imperativo que o pediatra geral esteja capacitado para identificar seus principais sinais e sintomas. A suspeita diagnóstica possibilita o encaminhamento tempestivo ao médico geneticista, que realizará a confirmação etiológica por meio de exames moleculares apropriados e a instituição precoce de intervenções multidisciplinares que causarão impacto positivo no prognóstico funcional e na qualidade de vida do paciente e de sua família.

O probando relatado apresenta o fenótipo típico da AS, confirmado através de exames moleculares que incluíram, inicialmente, a técnica de MLPA, demonstrando padrão alterado de metilação da região cromossômica 15q11.2 com a detecção apenas do alelo não metilado. Posteriormente, foi realizado array-CGH, que demonstrou o mecanismo genético envolvido, sendo identificada uma deleção em heterozigose na região 15q11.2-q12 do cromossomo materno abrangendo 101 genes, incluindo o gene UBE3A, que representa a maioria dos casos da AS. Desta forma, a identificação do mecanismo molecular responsável por causar a AS no probando foi fundamental para a realização do aconselhamento genético da família e estimar o risco de recorrência que, neste caso, é inferior a 1%.¹⁹

Assim sendo, os autores enfatizam que diante de todas as crianças com suspeita de síndrome de Angelman, o primeiro exame que deve ser solicitado é PCR metilação específica para AS. A deleção da região cromossômica 15q11.2 pode ser identificada por array-CGH ou FISH (Fluorescence In Situ Hybridization).²⁰ Por outro lado, o cariótipo não possui a capacidade de resolução para detectar microdeleções cromossômicas (menores do que 5.000Kb), como foi o caso do probando relatado neste estudo, no qual se identificou a perda de material genético de 2.068Kb em tamanho.

Não existe tratamento específico para AS; a abordagem terapêutica é realizada com base nos sintomas apresentados pelos pacientes. O acompanhamento deve ser realizado em conjunto, por médicos de diversas especialidades e terapias de reabilitação multidisciplinar que devem ser iniciadas, idealmente, o mais precoce possível. O probando é acompanhado por pediatra e geneticista, e realiza terapias com fonoaudiologia, terapia ocupacional, psicologia, psicomotricidade e fisioterapia.

 

Referências

 

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Editor Associado:

Clarisse Pereira Dias Drumond Fortes ORCID: https://orcid.org/0000-0002-8253-0501

Editora: Sociedade de Pediatria do Rio de Janeiro – SOPERJ

E-mail de contato: secretaria@soperj.org.br

Financiamento:

Não há.

 

Disponibilidade de dados da pesquisa

Os conteúdos subjacentes ao texto da pesquisa estão contidos no artigo.

 

Conflito de interesses

Não há.

 

Contribuições dos autores:

GC Pinto: conceitualização, redação - preparação do original, redação - revisão e edição

SR dos Santos: gerenciamento do projeto, redação - revisão e edição, supervisão

 

Rev Pediatria SOPERJ 2026;26(1): e20260344